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Les vigilances se sont construites avec des scandales sanitaires. Cependant certains produits faisant l’objet d’une vigilance particulière ne font pas l’objet d’une analyse bénéfice risque. C’est le cas des cosmétiques. Produits de la vie courante dont l’utilisation ne cesse d’augmenter, ils sont au même titre que les médicaments, des produits de santé. Ils ne bénéficient pas d’autorisation préalable de mise sur le marché et c’est la personne responsable qui est garante de leur innocuité. Malgré leur injonction initiale qui est « ne pas nuire » ils peuvent parfois provoquer des effets indésirables. Un système de vigilance s’impose alors. Afin d’établir une comparaison entre ces deux systèmes, un état des lieux a d’abord été réalisé permettant d’observer sur quelles bases ils ont été construits en Europe et en France. La cosmétovigilance a été construite sur le modèle de la pharmacovigilance. Notre comparaison met en exergue des points communs avec notamment le problème de sous-notification qui affecte toutes les vigilances ; et des différences : le système de pharmacovigilance fait l’objet d’une législation beaucoup plus rigoureuse que le système de cosmétovigilance. Ce dernier en pâtit d’autant plus qu’il existe d’autre freins à son évolution : la communication entre les entreprises cosmétiques et l’ANSM est assez hermétique. Il en va de même pour la communication entre les entreprises et les consommateurs. La nécessité d’un système de cosmétovigilance n’est plus à prouver mais ce système doit être amélioré et consolidé pour permettre une meilleure protection des utilisateurs.

71.1 millions de personnes sont infectées par le VHC dans le monde, représentant une prévalence de 1.0%. En 2011, en France, 344 500 personnes ont été infectées par le VHC et 192 700 personnes ont une infection chronique au virus de l’hépatite C. Plusieurs traitements ont été mis au point, par vagues. Dans les années 1990, l’interféron alpha, cytokines efficaces pour lutter contre les infections, a été le premier traitement contre l’hépatite C. De nombreux effets indésirables sont induits par l’interféron : somnolence, convulsions, syndrome dépressif, troubles psychotiques… 10% des personnes chroniquement infectées par le VHC sont guéries. A la fin des années 1990 la ribavirine est ajoutée à l’interféron ce qui permet de passer à 30% de guérison. En 2011, une première révolution a lieu : l’arrivée des anti-protéases, qui, associées à la bithérapie, permettent d’atteindre des taux de guérison de 60% à 80%. Une deuxième révolution majeure a lieu en 2013 avec l’arrivée du sofosbuvir, qui guérit 90% des infections, avec un meilleur profil de tolérance et une durée de traitement réduite. Enfin, en 2017, une troisième révolution apparaît : l’arrivée des nouveaux anti-viraux à action directe. Ces nouveaux traitements, simples, courts et efficaces à plus de 95%, se partagent le marché encore aujourd’hui et sont les principaux acteurs de l’éradication.

L’éradication de l’hépatite C en France se construit autour de 3 axes. Le premier, c’est donner accès aux traitements pour le plus grand nombre. Avant 2016, le remboursement des traitements n’était disponible que pour les malades atteints de fibrose de niveau 2 à 4. En 2016, Marisol Touraine annonce son souhait d’élargir les conditions de remboursement des traitements contre l’hépatite C. La Commission de Transparence de la HAS annonce que le remboursement des traitements est élargi « à l’ensemble des patients infectés par le VHC, y compris les porteurs asymptomatiques ayant un stade de fibrose F0 ou F1 ». Le deuxième axe, c’est la décentralisation du système de soins. Cette décentralisation réclamée par Agnès Buzyn en 2018, passe par le renforcement des réseaux ville-hôpital, ainsi que par l’ouverture de la prescription à de nouveaux prescripteurs. La disponibilité de ces traitements en pharmacie de ville (en mars 2018), l’autorisation de la prescription des nouveaux traitements à tous les médecins non spécialistes (en mai 2019), la fin des RCP (Réunions de Concertation Pluridisciplinaire), ainsi que le soutien apporté aux CSAPA et CAARUD participent à cette décentralisation. Le troisième axe, c’est le dépistage massif de la population par prise de sang ou grâce aux TROD. Le dépistage en population générale en France est recommandé par l’AFEF pour « chaque adulte au moins une fois dans sa vie ».

Ces actions ont permis depuis 2014 de traiter près de 90 000 patients en France. En continuant sur le même rythme de patients traités qu’en 2019 (11 400 par an), on peut raisonnablement penser qu’en 2025, 68 400 patients de plus auront été traités. Il resterait donc 27 000 patients à traiter. Pour éradiquer l’hépatite C en 2025, il faut donc que chacun des acteurs redouble d’efforts que ce soient les laboratoires, les autorités, ou les médecins.

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est un problème majeur de santé publique en terme de morbi-mortalité ainsi qu’en terme de coût pour notre société. Longtemps considérée comme une pathologie respiratoire isolée et sans lien avec des facteurs environnementaux, il est aujourd’hui admis qu’elle coexiste souvent avec d’autres pathologies (maladies cardiovasculaires, anxiété́, dépression, ostéoporose, cancers liés au tabac).

L’objectif principal de notre travail est l’étude de la triple thérapie, une nouvelle façon de traiter la BPCO. En effet, celle-ci est l’association d’un corticoïde et de deux bronchodilatateurs alors qu’au préalable chaque classe thérapeutique était utilisée séparément. Par une revue de la littérature scientifique, notre thèse se propose d’explorer et d’analyser les solutions thérapeutiques existantes dans la BPCO pour mettre en exergue l’innovation que peut représenter la triple thérapie. Les données rassemblées dans notre thèse prouvent que l’utilisation de ce nouveau médicament améliore la fonction respiratoire et la qualité de vie. Dans le cadre de cette prise en charge, nous assistons à une augmentation significative du VEMS, des scores de qualité de vie et à une diminution du risque de survenue de complications. Cette nouvelle approche est une avancée importante dans le traitement de la BPCO mais elle est insuffisante à elle seule pour avoir une évolution favorable de la pathologie. Une prise en charge globale du patient est nécessaire à chaque étape du parcours de soins : diagnostic, traitement et suivi. La triple thérapie n’est finalement qu’un progrès du traitement.

Le contrôle qualité dans le domaine du végétal est difficile. En effet,les plantes constituent une matrice complexe, qui contient souvent une multitude de composés différents et difficiles à identifier. L’HPTLC constitue une technique analytique présentant de nombreux avantages et pouvant être utilisée à de nombreuses fins notamment le contrôle qualité d'extraits végétaux.

L'« HPTLC association » (Association internationale pour l'avancement de la chromatographie sur couche mince haute performance) a été créée en 2012 pour promouvoir l'utilisation de cet appareillage et développer de nouvelles méthodes HPTLC pour l’identification des plantes et leurs espèces apparentées ou encore contribuer à l'amélioration de la qualité et du contrôle de la qualité des médicaments traditionnels et compléments alimentaires à base de plantes grâce à cette technique.

C'est dans ce contexte que j’ai participé à la réalisation de trois études dans le cadre de mon stage chez CAMAG. La première étude a consisté au développement d’une méthode optimale d’identification par HPTLC du poivre noir (Piper nigrum) et de ses espèces apparentées. Cette méthode va pouvoir être inscrite dans l'atlas international de méthodes HPTLC.

Nous avons ensuite procédé à l'adaptation pour l'HPTLC et l'optimisation des méthodes utilisées par la pharmacopée africaine pour les plantes Terminalia chebula, Centella asiatice, Camelia sinensis, Harpagophytum procumbens, Commiphora myrrha et Adansonia digitata, dont les monographies mentionnent l'usage de solvants toxiques. Ces nouvelles méthodes vont également pouvoir être incluses dans l'atlas.

Enfin, nous avons procédé à la validation d'une méthode HPTLC précédemment mise au point pour le contrôle de compléments alimentaires à base de feuilles de Moringa oleifera. Cette méthode a permis de mettre en évidence la falsification de 4 compléments alimentaires.

Depuis des temps anciens, les plantes médicinales ont été employées par l’Homme pour se soigner. Peu à peu remplacées par la médecine moderne et ses médicaments de synthèses dans certaines zones du monde, elles connaissent aujourd’hui un regain d’intérêt à travers les médecines dites traditionnelles, non-conventionnelles ou alternatives comme la phytothérapie. Les patients considèrent bien souvent que les remèdes naturels sont sans danger. Or, les plantes médicinales peuvent être à l’origine d’interactions notamment pharmacocinétiques avec des médicaments.

Depuis une quinzaine d’années, les études scientifiques sur le sujet se multiplient, et viennent ajouter aux célèbres millepertuis et jus de pamplemousse, de nombreuses plantes médicinales à l’origine d’interactions plantes-médicaments.

L’étude présentée dans cette thèse s’est intéressée aux interactions pharmacocinétiques pouvant être engendrées par deux plantes médicinales, la passiflore (Passiflora incarnata) et le saule blanc (Salix alba), employés sous forme de tisane, lors de la phase d’absorption intestinale. Pour cela, un essai in vitro a été mené sur la lignée cellulaire caco-2, afin de déterminer l’effet des extraits de ces plantes médicinales sur l’activité de la glycoprotéine-P entérocytaire grâce au test de rétention de la rhodamine-123.

Seul l’extrait de saule blanc a démontré un effet significatif in vitro, en l’occurrence inhibiteur de l’activité d’efflux de la glycoprotéine-P. D’autres études, notamment in vivo, seront nécessaires afin de confirmer le risque d’interaction plante-médicament.

La conformité (c’est-à-dire : la sécurité, qualité et efficacité) du médicament est garantie par le procédé de fabrication ; celui-ci étant d’autant plus complexe en milieu de répartition aseptique que les contraintes environnementales pour limiter l’introduction de contaminants sont nombreuses. Or, la main d’oeuvre, ressource principale des sites de production, est aussi la source majeure de ces contaminations. Dès lors, la maitrise du procédé par les équipes opérationnelles - dont les activités sont ainsi critiques pour la conformité du produit - doit être garantie par leur qualification. Le présent document s’attache donc à décrire la réglementation, les exigences, les contraintes, les modalités et les bénéfices de la formation des équipes opérationnelles ainsi que les moyens mis en place l’assurer, du point de vue de l’établissement.

Cette thèse aborde d’abord cette problématique sous un angle « qualité », d’après les référentiels Qualité en vigueur. Ces derniers décrivent les principes généraux du processus de formation, à savoir : une formation initiale et continue, appropriée, documentée, efficace et challengée par le système de gestion de la qualité. L’encadrement est alors responsable de la mise en place des moyens nécessaires pour assurer la compétence et la qualification du personnel. A cet égard, l’habilitation des opérationnels avec un APS apparait comme une étape critique puisqu’elle vient caractériser leur maitrise des contraintes aseptiques, garantissant ainsi la stérilité du procédé.

Dans un second temps, à l’appui des outils disponibles, des rôles et responsabilités de chacun, des opportunités d’évolution et des interrogations actuelles, sont détaillées les contraintes organisationnelles et les bénéfices de la formation des équipes opérationnelles sous un angle plus « managérial ». En effet, pour rester concurrentielles les entreprises s’adaptent, faisant ainsi évoluer les postes et, incidemment, les axes stratégiques de développement et les plans de formation. Or, en parallèle, le développement professionnel est un facteur d’épanouissement des collaborateurs. Le superviseur d’équipe apparait ainsi comme l’intermédiaire entre les souhaits de l’établissement et les souhaits individuels des opérationnels qu’il doit réussir à concilier pour construire des équipes équilibrées, diversifiées, flexibles et agiles.

Enfin, la présentation d’une application concrète de ces difficultés et bénéfices dans un service de répartition aseptique, permet d’exposer et de démontrer que la problématique de coordination et de suivi des formations est au coeur des préoccupation du terrain et qu’elle peut être appréhendée avec les mêmes outils d’amélioration continue que la performance.

Dans un contexte réglementaire de plus en plus important et toujours plus exigeant, garantir et maintenir le transport des produits pharmaceutiques dans le respect de leurs conditions de température et de leur intégrité est indispensable. Les nouvelles BPDG de 2014 recommandent aux centres de distribution, des solutions adaptées pour maîtriser la chaine d’approvisionnement et le respect des conditions de température pendant le transport de produits ambiants, froids ou devant être conservés entre +15°C et +25°C. Au vu des différents moyens de transport existants, cette thèse se focalise sur les moyens mis en place sur un site de distribution dans le choix du transport aérien, voie indispensable pour approvisionner les marchés du monde entier rapidement et éviter les ruptures de stocks. La maîtrise des conditions de température par la voie aérienne est une problématique constante, ainsi les distributeurs en gros de médicaments et l’ensemble des acteurs de la chaîne logistique doivent pouvoir y répondre, en prenant compte des différentes contraintes existantes et avec les ressources mises à leurs dispositions.

Les dispositifs médicaux d’aide à la prévention et au traitement des escarres sont des dispositifs utilisés dans la prise en charge des patients susceptibles de développer ou présentant des escarres. Ils sont définis en trois catégories en fonction du niveau de risque de survenue de la maladie et de son indication. Ces dispositifs présentent un enjeu de santé publique pour une meilleure prise en charge du patient devant une pathologie lourde et extrêmement invalidante. Les supports d’aide à la prévention et au traitement des escarres (SAPTE) sont utilisés à l’hôpital, en établissement de santé et à domicile.

Dans le cadre d’une utilisation à domicile et selon sa catégorie, leur remboursement à l’assuré social devra faire l’objet d’une évaluation auprès d’une commission compétente (CNEDiMTS) sous l’égide de la Haute Autorité de Santé (HAS). La commission demande des données techniques et cliniques pour évaluer si le dispositif possède selon leur jugement un service attendu suffisant pour sa prise en charge par l’assurance maladie.

Il est présenté dans ce travail, une étude clinique répondant aux recommandations de la CNEDiMTS dont le but est d’apporter des données cliniques qui visent à démontrer l’intérêt clinique du dispositif évalué. La méthodologie d’une étude observationnelle non comparative ainsi que les recommandations de la CNEDIMTS pour la réalisation d’une étude y sont discutées. L’étude a été conduite chez 83 patients à risque moyen à élévé, couchés 15h à 20h par jour au lit et sans escarre à l’inclusion. Sur une période de suivi de 35 jours, 1,2% (IC95% [0,03% à 6,53%]) ont présenté une escarre en zone d’appui en position allongée. L’objectif de performance prédéfini au protocole a été atteint et a permis de démontrer l’intérêt clinique du dispositif à l’étude.

Les données cliniques de cette étude ont été analysées par la CNEDiMTS ce qui a conduit à l’attribution d’un service attendu suffisant et donc à obtenir le remboursement du dispositif aux assurés sociaux. L’étude présentée dans cette thèse est donc adaptée pour l’accès au remboursement en France d’un dispositif d’aide à la prévention et au traitement des escarres.

Le traitement des réclamations faisant suite à un défaut de fabrication constaté sur un médicament est une exigence décrite dans le chapitre 8 des Bonnes Pratiques de Fabrication. Il a pour objectif d’assurer la qualité des médicaments destinés aux patients, et par conséquent leur santé et leur sécurité. Ce système a donc pour nécessité d’être réactif, particulièrement lorsqu’un défaut potentiellement critique est rapporté par un plaignant. Il s’inscrit également dans une démarche d’amélioration continue de la qualité avec la mise en place d’actions correctives et préventives destinées à empêcher la survenue de nouveaux défauts.

Lorsque le système n’est plus capable de supporter la charge de travail qui incombe aux nombreuses réclamations parvenant à une entreprise, il est nécessaire d’agir afin de le rendre plus performant.

La présente thèse détaille dans une première partie l’histoire des démarches d’excellence opérationnelle au sein de l’industrie, ainsi que le cadre règlementaire des réclamations dans la pharmaceutique.

En seconde partie sont décrits en pratique le processus de gestion des réclamations appliqué à un site de production pharmaceutique, ainsi que le déploiement d’une démarche d’excellence opérationnelle (suivant la méthodologie Lean-Six Sigma) ayant pour objectif d’améliorer la performance de ce processus.

Dans ce travail, des time-kill curve in vitro ont été réalisées et un modèle semi-mécanistique a été développé à partir des résultats. Ensuite, une expérience PK/PD de "time-kill curve in vivo" sur un modèle de souris immunodéprimées ayant une infection pulmonaire, a été réalisée et un modèle PK a été développé à partir des données de colistinémie plasmatique. Ces deux modèles ont ensuite été combinés afin de simuler l’évolution de la densité bactérienne attendue dans l’expérience in vivo puis les simulations ont été comparées aux données réellement observées.

Les simulations sur-estimaient l’effet de la colistine et nous avons émis trois hypothèses sur les raisons de cette sur-estimation, toutes liées à particularités des infections pulmonaires.

Ce résultat nous montre que même si la modélisation mathématique des données PK/PD nous permet théoriquement de faire des extrapolations à des situations non testées expérimentalement, une certaine prudence est de mise dans l’interprétation de ces extrapolations.