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Pour tous les mammifères, la flore digestive est un point important de la digestion, aussi bien une source de bonne santé que de pathologies.

Chez le cheval, le lien entre l’animal et sa flore est particulièrement fort puisque seule la flore peut digérer la cellulose des fourrages, élément majoritaire de l’apport énergétique de la ration. Les produits de la fermentation, que sont les acides gras volatils, sont récupérés par le cheval et métabolisés pour obtenir l’énergie. Ce rôle est primordial dans la digestion de la ration.

Cette flore est un équilibre fragile de différentes espèces en fonction des types de nutriments disponibles (sucres solubles, amidon, cellulose) et des déchets métabolisables produits par les fermentations.

Les perturbations de cet équilibre peuvent provenir de l’alimentation, de pathologies, de troubles digestifs, de médicaments et de toxines. Ces perturbations de la flore entraînent des pathologies allant de coliques sans gravité à des pathologies lourdes (fourbure, encéphalopathie…) voire à la mort.

La gestion de cette flore digestive est une préoccupation de l’éleveur, de l’agronome et du vétérinaire. Elle passe par une transition alimentaire dans les cas de changement d’alimentation et dans le cas de perturbation, l’utilisation raisonnée de prébiotiques et de probiotiques.

Sur le terrain, la difficulté est de prévoir la réaction de la flore digestive dans les cas les plus délicats. La seule règle à avoir est de faire preuve de prudence.

Les biothérapies constituent à l’heure acuelle l’un des plus grands défis de la recherche, et ce dans de nombreuses aires thérapeutiques. Ce défi ne cesse de grandir par l’émergence de plus en plus prononcée de ces médicaments issus des biotechnologies. D’un point de vue médical, en prenant l’exemple de la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique, une première molécule issue des biotechnologies a été commercialisée en France en 2003, dans un marché où s’imposaient des molécules à structure chimique depuis de longues dates. L’arrivée d’une thérapie innovante dans cette pathologie a suscité beaucoup d’intérêts pour certains professionnels de santé, puis quelques craintes pour d’autres, en particulier en médecine générale. Cet ouvrage a pour objectif d’évaluer les freins actuels à l’acceptation des biothérapies par les médecins généralistes en prenant le cas de l’ostéoporose post-ménopausique, maladie chronique insuffisamment prise en charge ; ainsi que de proposer des recommandations marketing dans le but de favoriser l’adhésion des médecins généralistes à ces thérapies innovantes.

Le règlement (CE) n° 1901/2006, entré en vigueur le 26 janvier 2007, a pour but de faciliter l’accessibilité des médicaments à la population pédiatrique tout en assurant des recherches éthiques et de qualité.

Ce texte instaure l’obligation pour les industriels de conduire des plans d’investigation pédiatrique pour les nouvelles molécules arrivant en développement. En contrepartie, certaines mesures de récompenses sont également prévues par le règlement. Bien que les essais cliniques pédiatriques puissent s’avérer plus complexes qu’une étude classique chez l’adulte, les promoteurs doivent désormais prendre en compte ce développement pédiatrique. Une des clefs de la réussite d’un programme pédiatrique est d’anticiper au maximum les différents points bloquants qui pourraient survenir avec ces études particulières.

L’objectif étant de mettre sur le marché des médicaments sûrs, de qualité et efficace à destination de la population pédiatrique, mais aussi de réduire le nombre de prescriptions hors-AMM qui peuvent s’avérer dangereuses. Un premier retour de ce nouveau règlement montre un impact positif de ce dernier sur la commercialisation de médicaments indiqués en pédiatrie. Il faudra néanmoins plus de recul afin de tirer des conclusions définitives, du fait de la durée du développement d’un nouveau médicament.

Depuis une vingtaine d’années, la protection des médicaments rapportant le plus de chiffres d’affaires aux laboratoires pharmaceutiques arrivent à expiration. Des copies de ces médicaments appelés génériques sont mis sur le marché. Les génériques provoquent la chute des ventes des médicaments en raison de leurs faibles prix et de la sollicitation des agences de médicament. Ainsi, pour faire face à l’apparition des génériques, les laboratoires pharmaceutiques peuvent employer deux types de stratégies : stratégie locale (sur un produit), stratégie globale (sur l’ensemble de ces produits). Par conséquent, dans cette thèse, une stratégie locale est développée soit la stratégie d’innovation galénique. Un exemple est pris avec le médicament Fosamax® du laboratoire Merck.

La plupart des principes actifs sont administrés par voie orale en raison d’une facilité d’administration mais ces principes actifs peuvent présenter des problèmes d’efficacité thérapeutique. Le système de rétention gastrique peut apporter une solution pour améliorer l’efficacité des médicaments. Ce système permet de libérer les principes actifs de façon continue dans l’estomac et ainsi améliorer la biodisponibilité de ceux-ci. Dans ce système, différentes technologies peuvent être employées notamment les systèmes de faible densité, de forte densité, de mucobioadhésion, magnétique, gonflant ou encore extensible.

Une fois la forme galénique développée, le laboratoire doit la protéger. Suivant le marché visé, le laboratoire dépose sa demande de brevet à des agences selon trois procédures différentes (nationale, européenne ou internationale). Après l’approbation du brevet par une agence des brevets, la protection a une durée moyenne de 20 ans ayant une possibilité d’extension de 5 ans avec le Certificat Complémentaire de Protection.

Pierre angulaire du traitement préventif du rejet de greffe, le tacrolimus, présente une forte variabilité de sa réponse pharmacologique, en partie maitrisée par la mesure des concentrations sanguines. Cependant, le suivi des concentrations sanguines de tacrolimus ne constitue qu’un reflet imparfait de l’effet immunosuppresseur puisqu’un certain nombre de patients vont faire un rejet alors que leurs concentrations sanguines sont en zone thérapeutique. Le développement de nouvelles méthodes de suivi pharmacologique permettant d’optimiser la thérapie immunosuppressive, apparait donc nécessaire. Ce travail avait pour objectif de présenter les nouvelles approches de suivi thérapeutique pharmacologique du tacrolimus dans des matrices biologiques non conventionnelles. De plus une méthode de dosage du tacrolimus dans la bile de patients transplantés hépatiques a été développée pour quantifier de l’immunosuppresseur dans cette matrice alternative. Les relations existant entre concentrations biliaires, sanguines et intra cellules mononuclées, du tacrolimus, ont été étudiées afin d’explorer l’intérêt des dosages biliaire et intracellulaire comme nouveaux marqueurs de suivi pharmacologique.

Dans le cadre de la mondialisation croissante des médicaments, les exigences réglementaires évoluent constamment. Afin d’être en accord avec la réglementation en vigueur, les industries pharmaceutiques doivent s’adapter et maintenir un haut niveau de gestion de la qualité. Pour cela, l’Assurance Qualité occupe une place de choix au sein des établissements pharmaceutiques et il est essentiel de l’intégrer à des projets stratégiques, tel que l’internalisation de la fabrication des ampoules buvables au sein d’un site de production liquide-pâteux.

Dans cette thèse, une première partie définit les principes, les méthodes et les outils généralement utilisés par l’assurance qualité. Elle fait également l’objet d’un rappel sur la forme « ampoules buvables » et sur son principe de fabrication. La seconde partie décrit le rôle pilote de l’Assurance Qualité, lors de la mise en place de cette nouvelle ligne d’ampoules buvables (gestion de projet, qualification des équipements, etc), et également la démarche d'amélioration continue effectuée autour de celle-ci (création du système documentaire qualité, suivi des indicateurs qualité, formation et sensibilisation du personnel, etc).

Le management de projet est une méthode organisationnelle de plus en plus utilisée dans les entreprises. Elle a pour objectif de les aider à optimiser les moyens ainsi qu'à réduire les coûts et les délais nécessaires à la réalisation d'un projet. Cette technique a fait son entrée au sein de l'industrie pharmaceutique où elle est devenue indispensable à la conduite des projets. Elle est utilisée dans le développement de nouveaux produits, mais également dans le cadre de projets industriels, logistiques, organisationnels ou encore qualité. Dans cette thèse, seront décrits les principes fondamentaux du management de projet, de la planification aux outils de gestion de projet. Les différentes phases de réalisation d’un projet seront décrites.

Un exemple pratique de déploiement de cette technique au sein d'un laboratoire de production pharmaceutique viendra illustrer cette thèse. Cet exemple décrira la conduite d’un projet opérationnel de mise en place d’un atelier de conditionnement secondaire.

La qualité, l’efficacité et la sécurité sont les points essentiels dans la fabrication de médicaments. A chaque étape du cycle de vie du produit, la production doit impérativement s’assurer de la maîtrise de ces points. Les industries pharmaceutiques produisant des médicaments injectables stériles en procédé de répartition aseptique intègrent obligatoirement dans la qualification de ce procédé la simulation par Media Fill Test (MFT) qui permet de démontrer la maîtrise du procédé aseptique de fabrication et de son environnement.

Au travers de cette étude, après quelques généralités sur la fabrication de médicaments stériles, une synthèse sur la simulation du procédé aseptique par MFT, dans le cadre de la qualification initiale et de la qualification périodique d’une ligne de répartition aseptique, sera exposée. Nous prendrons au cours de cette thèse, le cas d’une ligne de répartition aseptique, avec un isolateur de remplissage de classe A, destinée à la fabrication de médicaments stériles sous forme de solution injectable en seringue pré-remplie, pour l’Homme.

Sur le site étudié, il existe un processus pour la gestion qualité d’une intervention exceptionnelle. Toutefois, il n’est pas suffisamment standardisé en terme d’évaluation et s’articule mal avec les autres processus Qualité. En effet, une intervention exceptionnelle suit actuellement le processus de gestion des incidents bien qu’étant préalablement évaluée et autorisée, mais non simulée par MFT donc n’est pas considérée comme validée. C’est l’écart à l’état validé au procédé aseptique qui conduit ce choix.

La gestion qualité des interventions au sein d’un isolateur de répartition aseptique fera l’objet d’une analyse et d’évaluation d’impact spécifiques dans le cadre de ce sujet. Cette analyse consiste à déterminer les paramètres influant sur la criticité d’une intervention et à évaluer son impact sur l’environnement de l’isolateur et sur le produit. La définition et la mise en application d’un processus qualité dédiée à l’évaluation des interventions exceptionnelles seront expliqués au sein de ce travail.