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Les dispositifs médicaux d’aide à la prévention et au traitement des escarres sont des dispositifs utilisés dans la prise en charge des patients susceptibles de développer ou présentant des escarres. Ils sont définis en trois catégories en fonction du niveau de risque de survenue de la maladie et de son indication. Ces dispositifs présentent un enjeu de santé publique pour une meilleure prise en charge du patient devant une pathologie lourde et extrêmement invalidante. Les supports d’aide à la prévention et au traitement des escarres (SAPTE) sont utilisés à l’hôpital, en établissement de santé et à domicile.

Dans le cadre d’une utilisation à domicile et selon sa catégorie, leur remboursement à l’assuré social devra faire l’objet d’une évaluation auprès d’une commission compétente (CNEDiMTS) sous l’égide de la Haute Autorité de Santé (HAS). La commission demande des données techniques et cliniques pour évaluer si le dispositif possède selon leur jugement un service attendu suffisant pour sa prise en charge par l’assurance maladie.

Il est présenté dans ce travail, une étude clinique répondant aux recommandations de la CNEDiMTS dont le but est d’apporter des données cliniques qui visent à démontrer l’intérêt clinique du dispositif évalué. La méthodologie d’une étude observationnelle non comparative ainsi que les recommandations de la CNEDIMTS pour la réalisation d’une étude y sont discutées. L’étude a été conduite chez 83 patients à risque moyen à élévé, couchés 15h à 20h par jour au lit et sans escarre à l’inclusion. Sur une période de suivi de 35 jours, 1,2% (IC95% [0,03% à 6,53%]) ont présenté une escarre en zone d’appui en position allongée. L’objectif de performance prédéfini au protocole a été atteint et a permis de démontrer l’intérêt clinique du dispositif à l’étude.

Les données cliniques de cette étude ont été analysées par la CNEDiMTS ce qui a conduit à l’attribution d’un service attendu suffisant et donc à obtenir le remboursement du dispositif aux assurés sociaux. L’étude présentée dans cette thèse est donc adaptée pour l’accès au remboursement en France d’un dispositif d’aide à la prévention et au traitement des escarres.

Le traitement des réclamations faisant suite à un défaut de fabrication constaté sur un médicament est une exigence décrite dans le chapitre 8 des Bonnes Pratiques de Fabrication. Il a pour objectif d’assurer la qualité des médicaments destinés aux patients, et par conséquent leur santé et leur sécurité. Ce système a donc pour nécessité d’être réactif, particulièrement lorsqu’un défaut potentiellement critique est rapporté par un plaignant. Il s’inscrit également dans une démarche d’amélioration continue de la qualité avec la mise en place d’actions correctives et préventives destinées à empêcher la survenue de nouveaux défauts.

Lorsque le système n’est plus capable de supporter la charge de travail qui incombe aux nombreuses réclamations parvenant à une entreprise, il est nécessaire d’agir afin de le rendre plus performant.

La présente thèse détaille dans une première partie l’histoire des démarches d’excellence opérationnelle au sein de l’industrie, ainsi que le cadre règlementaire des réclamations dans la pharmaceutique.

En seconde partie sont décrits en pratique le processus de gestion des réclamations appliqué à un site de production pharmaceutique, ainsi que le déploiement d’une démarche d’excellence opérationnelle (suivant la méthodologie Lean-Six Sigma) ayant pour objectif d’améliorer la performance de ce processus.

Dans ce travail, des time-kill curve in vitro ont été réalisées et un modèle semi-mécanistique a été développé à partir des résultats. Ensuite, une expérience PK/PD de "time-kill curve in vivo" sur un modèle de souris immunodéprimées ayant une infection pulmonaire, a été réalisée et un modèle PK a été développé à partir des données de colistinémie plasmatique. Ces deux modèles ont ensuite été combinés afin de simuler l’évolution de la densité bactérienne attendue dans l’expérience in vivo puis les simulations ont été comparées aux données réellement observées.

Les simulations sur-estimaient l’effet de la colistine et nous avons émis trois hypothèses sur les raisons de cette sur-estimation, toutes liées à particularités des infections pulmonaires.

Ce résultat nous montre que même si la modélisation mathématique des données PK/PD nous permet théoriquement de faire des extrapolations à des situations non testées expérimentalement, une certaine prudence est de mise dans l’interprétation de ces extrapolations.

Le disque intervertébral (DIV) joue un rôle essentiel dans la cinématique rachidienne. Il est constitué de trois régions distinctes, le noyau pulpeux au centre, l’anneau fibreux en périphérie et les plateaux vertébraux qui font jonction avec les vertèbres sus‐ et sous‐jacentes. Ce tissu présente de nombreuses spécificités qui en font un microenvironnement complexe, soumis à d’importantes contraintes mécaniques et sujet à une dégénérescence. L’existence de cette dégénérescence discale expliquerait dans 40% des cas les douleurs lombaires invalidantes des patients. Il s’agit d’un véritable problème de santé publique, qui ne fait que croître au regard du vieillissement des populations. Les traitements à visée symptomatique disponibles actuellement pourraient laisser la place dans les prochaines années à des approches de médecine régénératrice. Dans cette étude, centrée sur le microenvironnement discal, nous exposons dans un premier temps les connaissances scientifiques actuelles portant sur le DIV, son vieillissement, sa dégénérescence, les traitements actuels et les stratégies novatrices en cours d’étude, puis dans un second temps nous proposons une approche d’ingénierie tissulaire basé sur le développement d’un modèle in vitro cellularisé de noyau pulpeux humain sain. Le but d’ un tel modèle est de disposer d’un support in vitro permettant i) d’étudier les capacités de différenciation des cellules souches adipeuses humaines au sein d’un microenvironnement 3D, ii) d’approfondir les connaissances sur des mécanismes de dégénérescence du DIV, iii) de disposer d’un modèle in vitro de DIV permettant de réaliser un premier screening de molécules thérapeutiques avant d’entreprendre les tests chez l’animal.

Le remboursement des dispositifs médicaux est un sujet crucial puisqu’il conditionne l’accès du malade à un produit dont on aura reconnu l’utilité et l’efficacité : sa diffusion valorisera le travail de recherche et de conception du laboratoire en amont, en assurant sa santé financière pour d’autres projets innovants.

Le retour d’expérience de 2 ans d’activité dans le domaine d’accès au marché (au sein de deux laboratoires pharmaceutiques) est présenté ici.

Le travail de réflexion préalable au lancement d’un projet de demande de remboursement m’a amené à me pencher sur des situations spécifiques telles que :

- Etude clinique non spécifique et équivalence

- Consensus scientifique français non favorable

- Population cible faible

- Impact sur l’organisation des soins

- Impact sur la qualité de vie du patient

- Anticipation de la réévaluation

A l’issue de cet exposé est abordée la question de la faisabilité d’un projet de remboursement sur la base de ses chances de réussites, avec référence au fait que l’avis du patient et du soignant peuvent représenter un critère déterminant, indépendamment de l’efficacité avérée d’un dispositif médical donné et de son impact sur les dépenses de santé et l’organisation des soins.

D’un point de vue médico-économique, l’accent est mis sur l’importance de répondre aux besoins de la Haute Autorité de Santé et aux attentes du Ministère des solidarités et de la santé, l’efficience d’un dispositif médical étant indissociable de l’observance et de la responsabilisation du patient, deux éléments clés de la rentabilité d’un traitement en termes d’économie de santé.

Ce travail de thèse rapporte l’application d’un nouvel outil de l’économie comportementale à la santé publique : le nudge. La théorie du nudge, démocratisée par R. Thaler et C. Sustein d’après leur ouvrage, Nudge : la méthode douce pour inspirer la bonne décision, récompensé du prix Nobel d’économie en 2017. Inciter les patients à adopter un meilleur comportement, pour eux-mêmes ou pour la collectivité représente un enjeu majeur pour la santé publique en France. Toutefois, l’apparition de ce nouvel outil issu de l’économie comportementale suscite bien des critiques quant au risque de « manipulation » de l’être humain, dû à l’absence de réglementation de son utilisation.

L’objectif de cette thèse est de mener une réflexion sur la démocratisation du nudge en santé publique en France, encore méconnue à ce jour.

Après avoir fait un focus sur les fondamentaux de l’économie comportementale à travers la littérature, nous avons mené des interrogatoires qualitatifs d’une durée d’une heure auprès de professionnels du nudge, de représentants des politiques publiques et des entreprises. Nous avons construit ces questionnaires sur trois thèmes : la connaissance des fondamentaux du nudge, l’utilisation du nudge dans le cadre professionnel et enfin les problèmes éthiques que ces utilisations soulèvent.

Les résultats de ces questionnaires ont été analysés par comparaison. Nous nous sommes appuyés sur des expériences nudge et leurs résultats, tirés de la littérature. Nous avons finalement émis des hypothèses concernant l’encadrement futur du nudge en France afin d’éviter des dérives.

Malgré le manque de transparence et d’encadrement du nudge à ce jour, cet outil promet d’apporter un réel soutien au campagnes marketing de la santé publique en France, en particulier dans le cadre de la prévention sanitaire et de l’éducation thérapeutique. La démocratisation de cet outil semble proche et promet une révolution de l’utilisation des sciences comportementales par les politiques publiques et les entreprises.

Avant qu’un médicament puisse être administré à un patient il devra passer par plusieurs étapes : le développement pharmaceutique.

C’est un processus long allant de la découverte du principe actif à sa commercialisation, en passant par la formulation galénique, aux études pré cliniques et cliniques. A côté de l’aspect scientifique de la recherche, il y a la partie réglementaire qui aide à assurer que le Sponsor d’une étude soit bien en accord avec les recommandations d’un pays donné.

Dans cette thèse est abordé l’aspect réglementaire aux États-Unis, à travers les autorisations, tout d’abord d’étudier le produit chez l’homme, puis une fois les données scientifiques positives, de l’enregistrer pour le commercialiser.

Dans les grands élevages d’animaux comme le porc ou le poulet, la majorité des traitements antibiotiques est distribuée dans la nourriture ou l’eau de boisson. Si des études ont déjà montré que les habitudes de boisson ou de prise de nourriture pouvaient influer sur l’exposition au traitement, aucune ne l’a fait à grande échelle et sur plus d’une journée. Dans cette étude, nous avons suivi et analysé les consommations d’eau d’environ 600 agneaux dans un élevage en concomitance avec des administrations d’antibiotiques dans l’eau de boisson. Trois antibiotiques ont été administrés, la sulfdiméthoxine, la tilmicosine et l’oxytétracycline, et à chaque période des prélèvements sanguins ont été faits. Ces données ont été utilisées pour prédire des courbes de concentrations plasmatiques individuelles et évaluer l’efficacité des traitements avec l’index pharmacodynamique AUC24/CMI et la bactérie Pasteurella multocida.

Le comportement dipsique des agneaux est variable et peu prévisible. Au contraire des porcs, ce comportement n’est pas constant et les facteurs l’influençant n’ont pas pu être identifiés. Les concentrations plasmatiques ont été prédites dans le même ordre de grandeur que les concentrations dans les prélèvements mais la corrélation avec les consommations d’eau est restée mauvaise. En prenant comme objectif un index pharmacodynamique AUC24/CMI de 100, nous avons prédit que les concentrations atteintes ne permettraient pas de protéger les agneaux contre Pasteurella multocida, et ce, quel que soit l’antibiotique testé.

Dans l’industrie pharmaceutique le management de la qualité est une activité essentielle pour le bon fonctionnement de l’entreprise. Un des aspects de ce management de la qualité est la gestion des documents qualité. La gestion des documents Qualité assure la mise à disposition des informations relatives au fonctionnement de l’entreprise, ainsi qu’apporter la preuve de bonne maitrise des processus. Cette gestion documentaire peut se révéler complexe, lourde et compliquée à maitriser. Il est donc important d’avoir une simplification de la gestion des documents.

L’objectif de cette thèse est de présenter certaines méthodes de simplification ainsi que leur mise en place et les difficultés encourues au cours de la simplification.

Les méthodes exposées au cours de cette thèse sont : la mise en place d’une écriture et revue sous forme de lot de documents, la cartographie des processus, la standardisation des rôles et responsabilités décrites dans les procédures ainsi que la gestion informatique documentaire. La mise en place de ces méthodes demande de travailler en réseau de collaborateurs et d’assurer une bonne communication sur les méthodes de simplification. Certaines difficultés peuvent être rencontrées, liées à l’environnement complexe entrainant des processus complexes et aux méthodes de travail transverse.

Au final, le but de la simplification est que la documentation requit de la part de la réglementation, ne soit pas vu comme une obligation mais avant tout comme un outil utile pour les collaborateurs remettant au centre des documents les procédures.

Dans le cadre de sa croissance et de son développement international, le LFB Biomédicaments développe ses capacités de production grâce à la construction d’une nouvelle usine à Arras. Elle devrait permettre, d’ici dix ans, de tripler la capacité globale de production de trois médicaments dérivés du plasma actuellement produits entre les Ulis et Lille : l’albumine (VIALEBEX®), l’immunoglobuline G 10% (IQYMUNE®) et le fibrinogène (CLOTTAFACT®). L’enjeu général de ce projet sera donc de tripler la capacité de production de ces biomédicaments avec un niveau de performance élevé et pour le monde entier. Pour répondre aux enjeux associés, le LFB a notamment choisi d’implémenter des équipements à usage unique sur l’ensemble des processus de fabrication des biomédicaments concernés.

Cette thèse présente la mise en place de systèmes de filtration à usage unique en contact produit, dans le contexte d’une nouvelle usine de production de médicaments dérivés du plasma : l’Usine d’Arras du LFB Biomédicaments. Les réflexions menées sur ce sujet seront présentées en suivant la méthodologie générale d’un projet AMDEC. Quatre points critiques y seront alors développés : le coût de l’usage unique, le risque de relargables, la nécessité de rinçage ainsi que la nécessité de stérilité des filtres à usage unique.