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Avant qu’un médicament puisse être administré à un patient il devra passer par plusieurs étapes : le développement pharmaceutique.

C’est un processus long allant de la découverte du principe actif à sa commercialisation, en passant par la formulation galénique, aux études pré cliniques et cliniques. A côté de l’aspect scientifique de la recherche, il y a la partie réglementaire qui aide à assurer que le Sponsor d’une étude soit bien en accord avec les recommandations d’un pays donné.

Dans cette thèse est abordé l’aspect réglementaire aux États-Unis, à travers les autorisations, tout d’abord d’étudier le produit chez l’homme, puis une fois les données scientifiques positives, de l’enregistrer pour le commercialiser.

Dans les grands élevages d’animaux comme le porc ou le poulet, la majorité des traitements antibiotiques est distribuée dans la nourriture ou l’eau de boisson. Si des études ont déjà montré que les habitudes de boisson ou de prise de nourriture pouvaient influer sur l’exposition au traitement, aucune ne l’a fait à grande échelle et sur plus d’une journée. Dans cette étude, nous avons suivi et analysé les consommations d’eau d’environ 600 agneaux dans un élevage en concomitance avec des administrations d’antibiotiques dans l’eau de boisson. Trois antibiotiques ont été administrés, la sulfdiméthoxine, la tilmicosine et l’oxytétracycline, et à chaque période des prélèvements sanguins ont été faits. Ces données ont été utilisées pour prédire des courbes de concentrations plasmatiques individuelles et évaluer l’efficacité des traitements avec l’index pharmacodynamique AUC24/CMI et la bactérie Pasteurella multocida.

Le comportement dipsique des agneaux est variable et peu prévisible. Au contraire des porcs, ce comportement n’est pas constant et les facteurs l’influençant n’ont pas pu être identifiés. Les concentrations plasmatiques ont été prédites dans le même ordre de grandeur que les concentrations dans les prélèvements mais la corrélation avec les consommations d’eau est restée mauvaise. En prenant comme objectif un index pharmacodynamique AUC24/CMI de 100, nous avons prédit que les concentrations atteintes ne permettraient pas de protéger les agneaux contre Pasteurella multocida, et ce, quel que soit l’antibiotique testé.

Dans l’industrie pharmaceutique le management de la qualité est une activité essentielle pour le bon fonctionnement de l’entreprise. Un des aspects de ce management de la qualité est la gestion des documents qualité. La gestion des documents Qualité assure la mise à disposition des informations relatives au fonctionnement de l’entreprise, ainsi qu’apporter la preuve de bonne maitrise des processus. Cette gestion documentaire peut se révéler complexe, lourde et compliquée à maitriser. Il est donc important d’avoir une simplification de la gestion des documents.

L’objectif de cette thèse est de présenter certaines méthodes de simplification ainsi que leur mise en place et les difficultés encourues au cours de la simplification.

Les méthodes exposées au cours de cette thèse sont : la mise en place d’une écriture et revue sous forme de lot de documents, la cartographie des processus, la standardisation des rôles et responsabilités décrites dans les procédures ainsi que la gestion informatique documentaire. La mise en place de ces méthodes demande de travailler en réseau de collaborateurs et d’assurer une bonne communication sur les méthodes de simplification. Certaines difficultés peuvent être rencontrées, liées à l’environnement complexe entrainant des processus complexes et aux méthodes de travail transverse.

Au final, le but de la simplification est que la documentation requit de la part de la réglementation, ne soit pas vu comme une obligation mais avant tout comme un outil utile pour les collaborateurs remettant au centre des documents les procédures.

Dans le cadre de sa croissance et de son développement international, le LFB Biomédicaments développe ses capacités de production grâce à la construction d’une nouvelle usine à Arras. Elle devrait permettre, d’ici dix ans, de tripler la capacité globale de production de trois médicaments dérivés du plasma actuellement produits entre les Ulis et Lille : l’albumine (VIALEBEX®), l’immunoglobuline G 10% (IQYMUNE®) et le fibrinogène (CLOTTAFACT®). L’enjeu général de ce projet sera donc de tripler la capacité de production de ces biomédicaments avec un niveau de performance élevé et pour le monde entier. Pour répondre aux enjeux associés, le LFB a notamment choisi d’implémenter des équipements à usage unique sur l’ensemble des processus de fabrication des biomédicaments concernés.

Cette thèse présente la mise en place de systèmes de filtration à usage unique en contact produit, dans le contexte d’une nouvelle usine de production de médicaments dérivés du plasma : l’Usine d’Arras du LFB Biomédicaments. Les réflexions menées sur ce sujet seront présentées en suivant la méthodologie générale d’un projet AMDEC. Quatre points critiques y seront alors développés : le coût de l’usage unique, le risque de relargables, la nécessité de rinçage ainsi que la nécessité de stérilité des filtres à usage unique.

Dans un contexte en constante mutation qu’est l’industrie pharmaceutique, il est important d’accorder une importance toute particulière à la formation du personnel pour assurer une certaine qualité aux médicaments mis sur le marché. Le contexte réglementaire étant de plus en plus important et toujours plus exigeant, une formation initiale et continue sont indispensables dans la carrière de tout collaborateur. La formation du personnel dans l’industrie pharmaceutique peut prendre différentes formes et utiliser un certains nombre d’outils. Enfin, la formation étant un sujet qui prend de plus en plus d’ampleur au sein des entreprises du médicament, il est nécessaire qu’il soit abordé dans une démarche d’amélioration continue avec la mise en place de plusieurs principes.

Face à l'épidémie de Zika qui sévit en Amérique du Sud depuis 2015 et l’explosion du nombre de cas de microcéphalie liée au virus, l’Organisation mondiale de la santé a décrété le 1er février 2016 que la propagation du virus constituait une urgence de santé publique de portée internationale.

Fort de la mise sur le marché du premier vaccin contre la dengue, Sanofi Pasteur a décidé de mettre à profit son expertise dans le domaine des maladies infectieuses et des flavivirus afin de mettre au point un vaccin contre ce virus dans les plus brefs délais. Le rôle du Market Access et de l’Evaluation médico-économique est central dans la réponse du laboratoire. Ses activités viennent soutenir le développement clinique du vaccin en contribuant à la définition d’un profil produit optimal en termes de valeur et d’impact en santé publique.

Dans cette démarche, un modèle médico-économique a été développé par le département sur la situation épidémiologique du Brésil.

Pour tous les mammifères, la flore digestive est un point important de la digestion, aussi bien une source de bonne santé que de pathologies.

Chez le cheval, le lien entre l’animal et sa flore est particulièrement fort puisque seule la flore peut digérer la cellulose des fourrages, élément majoritaire de l’apport énergétique de la ration. Les produits de la fermentation, que sont les acides gras volatils, sont récupérés par le cheval et métabolisés pour obtenir l’énergie. Ce rôle est primordial dans la digestion de la ration.

Cette flore est un équilibre fragile de différentes espèces en fonction des types de nutriments disponibles (sucres solubles, amidon, cellulose) et des déchets métabolisables produits par les fermentations.

Les perturbations de cet équilibre peuvent provenir de l’alimentation, de pathologies, de troubles digestifs, de médicaments et de toxines. Ces perturbations de la flore entraînent des pathologies allant de coliques sans gravité à des pathologies lourdes (fourbure, encéphalopathie…) voire à la mort.

La gestion de cette flore digestive est une préoccupation de l’éleveur, de l’agronome et du vétérinaire. Elle passe par une transition alimentaire dans les cas de changement d’alimentation et dans le cas de perturbation, l’utilisation raisonnée de prébiotiques et de probiotiques.

Sur le terrain, la difficulté est de prévoir la réaction de la flore digestive dans les cas les plus délicats. La seule règle à avoir est de faire preuve de prudence.

CHAPITRE 1 : LE DOSSIER DE LOT

Le dossier de lot se définit comme un ensemble de documents dans lesquels sont inscrits les informations relatives à la fabrication, conditionnement et contrôle du médicament. Son rôle est d’assurer la traçabilité des données afin de prouver que le médicament a été fabriqué conformément à l’AMM. Jusqu’à ces 10-20 dernières années, le format papier du dossier était majoritaire chez les industriels. Avec la révolution informatique que nous vivons, les industriels sont intéressés par la dématérialisation du dossier pour résoudre de nombreuses problématiques liées à son format papier. Le dossier de lot électronique est un sujet innovant qui présente de nombreux avantages mais qui peut être difficile à mener et lourd en conséquence en cas d’échec. Enfin, son usage est soumis à des réglementations définies dans plusieurs référentiels (BPF, FDA).

CHAPITRE 2 : GESTION DE PROJET INFORMATIQUE EN PRODUCTION PHARMACEUTIQUE

Afin de mener à bien un projet d’implémentation de logiciel de production pharmaceutique et de répondre au besoin initial, il est nécessaire d’appliquer une gestion de projet dans laquelle il faut suivre un certain nombre d’étapes. Le projet doit en premier être présenté, évalué et validé. Il doit être motivé et soutenu par la hiérarchie et longuement anticipé. Le besoin est ensuite défini de manière fonctionnelle et précise, en suivant un cahier des charges. L’appel d’offres est envoyé et une solution système est sélectionnée. L’industriel doit alors faire le choix entre faire appel à un fournisseur externe ou confier sa demande à l’équipe informatique interne. Après la programmation du logiciel par les développeurs, la validation pharmaceutique peut débuter et le cycle FAT, SAT, QI, QO, QP peut se réaliser. Les étapes se succèdent et font chacune l’objet d’une série de tests exécutés selon un protocole de qualification. Les résultats sont consignés dans un rapport qui permet de statuer sur l’état qualifié. Lorsque le rapport de validation est signé, la mise en exploitation peut débuter. Pour que le projet soit une réussite, il est nécessaire de préparer la mise en exploitation en formant les utilisateurs, organiser une équipe support, et mettre à jour les procédures.

CHAPITRE 3 : PROBLEMATIQUES PHARMACEUTIQUES DU DOSSIER DE LOT ELECTRONIQUE

Ici sont traitées plus spécifiquement les problématiques associées à la mise en place d’un dossier de lot électronique. Des problématiques documentaires apparaissent afin de conserver un niveau élevé de traçabilité. Des aspects informatiques doivent également être vérifiés à travers la sécurité des serveurs, les accès aux applications et les signatures électroniques. On évoque aussi le changement d’organisation des ressources humaines impliqué par ces projets puisque le flux électronique permet d’automatiser des tâches et réduit des circuits d’activités. On explique ensuite les contraintes pharmaceutiques et industrielles que doivent respecter le matériel utilisé pour le logiciel. Enfin on termine sur la formation et le suivi des habilitations du personnel pharmaceutique.

Pour faire face à une baisse de productivité et de grandissantes contraintes externes concernant la recherche et le développement de nouveaux médicaments, l’industrie pharmaceutique s’est progressivement orientée vers des stratégies d’ « open innovation » . Les protagonistes impliqués dans la découverte de médicaments travaillent maintenant dans une industrie fragmentée, où la recherche de nouvelles molécules provient également des laboratoires universitaires et des startups. Cette innovation et ces différents acteurs sont concentrés dans des écosystèmes scientifiques, la Californie étant un des plus proéminents. En prenant l’exemple de l’entreprise Sanofi, cette thèse explore les différentes approches d’open innovation dans cet écosystème en les comparant avec celles de ces concurrents. Les incubateurs de startups représentent des acteurs relativement nouveaux et offrent différents modes de collaboration avec l’industrie pharmaceutique. Dans une perspective d’open innovation, ces partenariats peuvent permettre une meilleur visibilité, un meilleur accès aux opportunités et améliorer l’image en tant que partenaire, bien qu’il soit encore trop tôt pour évaluer les réelles conséquences sur les deals et les nouveaux médicaments. La conclusion de cette thèse porte sur la façon dont Sanofi pourrait bénéficier de telles interactions avec les incubateurs.

Les biothérapies constituent à l’heure acuelle l’un des plus grands défis de la recherche, et ce dans de nombreuses aires thérapeutiques. Ce défi ne cesse de grandir par l’émergence de plus en plus prononcée de ces médicaments issus des biotechnologies. D’un point de vue médical, en prenant l’exemple de la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique, une première molécule issue des biotechnologies a été commercialisée en France en 2003, dans un marché où s’imposaient des molécules à structure chimique depuis de longues dates. L’arrivée d’une thérapie innovante dans cette pathologie a suscité beaucoup d’intérêts pour certains professionnels de santé, puis quelques craintes pour d’autres, en particulier en médecine générale. Cet ouvrage a pour objectif d’évaluer les freins actuels à l’acceptation des biothérapies par les médecins généralistes en prenant le cas de l’ostéoporose post-ménopausique, maladie chronique insuffisamment prise en charge ; ainsi que de proposer des recommandations marketing dans le but de favoriser l’adhésion des médecins généralistes à ces thérapies innovantes.