UPmémoires

Alors que les sociétés humaines se préparent à étendre les explorations spatiales vers Mars, de nombreux défis doivent encore être relevés. Lors des différentes missions spatiales, plusieurs études se sont intéressées à l’effet du vol spatial sur le corps humain, et les chercheurs s’attèlent activement à protéger les astronautes, tout en devant prendre en compte les nombreuses contraintes inhérentes aux missions. La pharmacologie spatiale a quant à elle été relativement peu étudiée, alors que les besoins médicaux risquent d’être accrus lors des futures missions avec des préoccupations en matière de santé physique et mentale. Il est important de mieux caractériser l’efficacité et la sécurité des médicaments, afin d’augmenter les chances de réussite des missions. Dans un premier temps, ce travail s’intéresse aux risques et aux besoins médicaux des astronautes, afin de justifier l’importance d’explorer la pharmacologie spatiale. Ensuite, avec l’objectif caractériser l’efficacité et la sécurité de l’usage des médicaments en vol, une revue de la littérature a été réalisée dressant l’état de l’art de la pharmacocinétique spatiale. Les études sur le sujet étaient peu nombreuses, alors la recherche a été étendue aux adaptions physiologiques spécifiques causées par la micropesanteur qui pourraient influencer la pharmacocinétique des médicaments. Enfin, pour mieux correspondre à la réalité des données disponibles, une approche de modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK) a été explorée afin de proposer une base de travail à de futurs travaux. Les perspectives dressées dans ce travail mettent en évidence la nécessité de mener des études pharmacocinétiques en vol, de mieux caractériser les adaptations physiologiques, et de considérer la mise en place de posologies individualisées selon le profil de chaque astronaute, pour maximiser les chances de réussite des missions.

L’insuffisance pancréatique exocrine (IPE) est une pathologie qui altère la fonction du pancréas exocrine, conduisant à une baisse de la production des enzymes pancréatiques et/ou de leur utilisation. L’IPE est consécutive à des pathologies telles que la pancréatite chronique, le cancer du pancréas ou la mucoviscidose et provoque un phénomène de malabsorption et maldigestion des nutriments conduisant à des symptômes gastro-intestinaux sévères et à des complications nutritionnelles graves. La santé et la qualité de vie des patients sont altérés et lorsqu’elle n’est pas bien prise en charge, l’IPE peut conduire à une augmentation du risque de morbi-mortalité.

C’est pourquoi dès le diagnostic confirmé par le dosage de l'élastase fécale, il est recommandé de prescrire des enzymes pancréatiques gastro-protégées.

Afin d’analyser les modalités de prise en charge de l’IPE en France, une étude a été réalisée auprès des pharmaciens sur 624 prescriptions et dispensations d’extraits pancréatiques. Cette étude nous montre que, malgré l’impact négatif que peut avoir l’IPE sur la santé et la qualité de vie des patients, sa prise en charge n’est pas optimale et pourrait être améliorée. Nous observons notamment une sous-prescription des posologies d’extraits pancréatiques ainsi que des modalités de prise qui ne respectent pas les recommandations.

Dans un objectif d’amélioration de la prise en charge globale de l’IPE, le laboratoire Viatris a mis en place une stratégie médico-marketing qui repose sur une sensibilisation des médecins aux pathologies du pancréas et à l’importance de prendre en charge l’IPE avec des doses recommandées d’extraits pancréatiques, mais également sur une amélioration de l’éducation thérapeutique des patients.

Les douleurs neuropathiques sont des phénomènes complexes qui affectent jusqu’à 10% de la population française. Elles se présentent sous différentes formes, cependant leur physiopathologie reste mal déterminée. Néanmoins les symptômes tels que les douleurs spontanées, continues ou paroxystiques sont très handicapants dans la vie quotidienne des patients. De plus on ne peut ignorer la composante psychologique avec l’altération de la qualité de vie et de la santé mentale, de nombreux patients développent également des troubles de l’humeur (anxiété généralisée, épisode dépressif majeur).

Il existe de nombreuses molécules ainsi que des traitements non médicamenteux pour traiter les douleurs neuropathiques et les troubles de l’humeur. Toutefois de nombreuses thérapeutiques sont au coeur de la recherche, pour traiter plus efficacement ces douleurs.

Mais le plus gros challenge dans le traitement des douleurs, est le diagnostic. C’est pourquoi la prévention est très importante pour permettre une meilleure prise en charge des patients et diminuer les troubles de l’humeur associés aux douleurs neuropathiques.

Cette thèse aborde l'évaluation, par la Haute Autorité de Santé (HAS) en France, des demandes de remboursement de médicaments, en se penchant particulièrement sur le cas du brolucizumab dans deux indications distinctes : l'oedème maculaire diabétique (OMD) et la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).

En France, la HAS détermine si un médicament doit être remboursé ou non, en se basant sur l'avis favorable ou défavorable émis par la Commission de la Transparence. Cette décision repose sur divers critères, notamment l'efficacité et la tolérance du médicament. La Commission de la Transparence analyse les données des études cliniques pour évaluer le Service Médical Rendu et l'Amélioration du Service Médical Rendu, deux éléments qui guident son verdict. Dans le cas du brolucizumab, il a reçu un avis défavorable pour la DMLA en raison d'un Service Médical Rendu jugé insuffisant, tandis qu'il a obtenu un avis favorable pour l'OMD en raison d'une Amélioration du Service Médical Rendu significative.

Cette thèse commence par expliquer le cycle de vie des médicaments, ainsi que les spécificités de l'OMD et de la DMLA. Ensuite, elle se penche en détail sur le brolucizumab et les études cliniques associées. Enfin, elle analyse les rapports de la HAS concernant l'accès au remboursement du brolucizumab afin de comprendre les raisons sous-jacentes à l'octroi de deux avis différents pour une même molécule dans deux indications distinctes.

La dermatite atopique est une maladie de peau chronique fréquente présentant une physiopathologie complexe. En plus des symptômes cliniques, les répercussions psychologiques sur la vie des patients sont non négligeables.

La dermatite atopique nécessite une prise en charge pluridisciplinaire pour accélérer le parcours de soins des patients aujourd’hui encore très long et compliqué. Le pharmacien d’officine est un acteur clé entre patients et spécialistes. Il peut participer au diagnostic et suivre les patients sur le long terme et les réorienter si nécessaire vers un professionnel de santé pour une réévaluation de leur prise en charge.

Malgré leur intérêt et motivation à être formés et pleinement intégrés dans le parcours patient, il demeure un manque de sensibilisation des équipes officinales à la dermatite atopique. Les pharmaciens d’officine ne se sentent pas totalement intégrés dans le parcours patient et ont parfois du mal à visualiser le rôle qu’ils ont à jouer. A l’ère du digital, les industries pharmaceutiques ont leur rôle à jouer pour communiquer davantage auprès des pharmaciens d’officine. La mise en place d’entretiens pharmaceutiques pour le suivi du contrôle de la maladie, ou encore un renforcement des communications et échanges pluridisciplinaires serait une piste d’amélioration.

Les patients sont demandeurs d’informations et de suivi de leur maladie afin de comprendre le caractère « chronique » de leur dermatite atopique et ainsi améliorer l’observance thérapeutique. La majorité des patients se rendent régulièrement dans la même pharmacie, faisant de leur pharmacien d’officine un professionnel de santé acteur de leur parcours de soins.

Le palbociclib est un inhibiteur oral de CDK4/6 indiqué dans le cancer du sein HR+/HER2- avancé ou métastatique en association à l'hormonothérapie. Sa principale toxicité est la neutropénie. Le but de l’étude est de décrire la cinétique des neutrophiles circulants de patients de la vie réelle traités au palbociclib. Un modèle pharmacocinétique de population (popPK) a d'abord été construit pour décrire la pharmacocinétique (PK) du palbociclib. Les paramètres PK individuels obtenus ont ensuite été utilisés dans le modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) pour décrire la relation entre les concentrations de palbociclib et le nombre absolu de neutrophiles (ANC).

Des simulations basées sur le modèle PK/PD ont montré que plus la CressSS (concentration résiduelle à l'état d'équilibre) estimée est élevée, plus le risque de développer une neutropénie est élevé. Pour présenter un risque inférieur à 20 % de développer une neutropénie de grade 4, le patient doit présenter une CressSS estimée inférieure à 100 μg/L.

L’antibiorésistance est responsable chaque année de plusieurs milliers de morts dans le monde ( ≈50000morts/ans pour l’UE et les États-Unis rassemblés selon le CDC, 2022) et des millions de jours de traitement supplémentaires par an. Le nombre de souches antibiorésistantes détectées et le nombre de souches multirésistantes augmentent (van Duijn et al., 2011). Cette augmentation soudaine et historique de l’antibiorésistance est directement corrélée à l’usage des antibiotiques (Blanquart 2019). Mais avec cette résistance est associé un coût qui se traduit par une plus faible capacité de reproduction en absence d’antibiotique (Andersson and Hughes, 2010). Les chercheurs ont mis au point des modèles de prédiction de l’évolution de la résistance aux antibiotiques. Ces modèles ont largement contribué à la mise en place de stratégies thérapeutiques, mais aussi de prévention efficace pour réduire la dissémination et l’augmentation de l’antibiorésistance dans le monde (Blanquart 2019; Opatowski et al. 2011). Parmi les pathogènes humains, S.aureus s’est fait remarquer par sa capacité à développer des mécanismes d’antibiorésistance (90% des souches de S.aureus sont résistantes à la pénicilline et la méticilline) (Peacock and Paterson 2015). Une autre particularité de S.aureus est son commensalisme au niveau du nez, 30% de la population humaine est porteuse saine de S.aureus dans leurs fosses nasales (Wertheim et al., 2005). Les individus porteurs sains, par curage nasal, déposent sur leurs mains des souches de S.aureus ce qui entraîne des transmissions à d’autres individus, mais aussi des auto-infections. S.aureus est responsable de 16% des infections nosocomiales et dans plus de 80% des cas la souche de l’infection est la même que celle retrouvée dans le nez du patient. Afin de limiter le nombre d’infections nosocomiales dues au portage nasal, plusieurs essais cliniques ont pré-traité aux antibiotiques le nez de patients avant inclusion hospitalière et observent une baisse significative des infections nosocomiales. Néanmoins, le rôle du portage nasal dans la diffusion de l’antibiorésistance au sein de communautés humaines n’est pour l’instant pas établi. J’ai donc créé un modèle de simulation qui permet de prédire le l’évolution du taux d’antibiorésistance au sein d’un service hospitalier, avec lequel j’ai testé la contribution du portage nasal à l’évolution du taux d’antibiorésistance. Mes résultats montrent que la réduction du portage nasal réduit le développement de l’antibiorésistance au sein de communauté.  

En France, le nombre de signalements de ruptures d’approvisionnement de médicaments a augmenté de manière considérable depuis 2008. Ces signalements concernent majoritairement les MITM, la déclaration de leurs ruptures aux autorités étant devenue obligatoire depuis 2016. Les classes impactées par ces ruptures sont nombreuses, mais les anticancéreux et les antibiotiques sont particulièrement touchés, médicaments dit « anciens » et pourtant essentiels en termes de santé publique et pour le patient.

Les risques et les conséquences de ces ruptures sont très importantes pour la santé du patient, qu'elles touchent les pharmacies d’officine ou hospitalières. Elles sont donc un enjeu de santé publique aussi bien à court qu’à long terme.

Les causes sont multifactorielles et à dimension non seulement nationale mais internationale. La chaîne d’approvisionnement possède une réelle fragilité et vulnérabilité, d’autant plus que le circuit du médicament est complexe et que les acteurs sont nombreux. Les problèmes d’approvisionnement en substances actives et la délocalisation des sites de production de médicaments en Chine et en Inde aggravent fortement les risques de pénuries.

De plus, la complexité et les contraintes réglementaires, les défauts qualité parfois nombreux ainsi que certains arrêts de commercialisation de médicaments anciens sont des causes majeures de ruptures.

Ainsi, plusieurs actions et mesures sont prises afin de lutter et de pallier ces pénuries. La mise en place obligatoire de PGP pour tous les MITM par les exploitants est un moyen efficace d’anticiper ces ruptures et d’y apporter des mesures de gestion à court terme. De plus, la relocalisation des sites de production en France et l’investissement dans les MTI seraient des leviers clés pour lutter efficacement contre ces ruptures à plus long terme.

Enfin, une gouvernance à l’échelle nationale entre tous les acteurs de la chaîne d’approvisionnement et une coordination européenne afin d’harmoniser la réglementation sont des axes d’amélioration majeurs.

H. pylori est l’agent responsable de la gastrite chronique active associée au développement de nombreuses maladies digestives et extra digestives. La moitié de la population mondiale en est porteuse. Un lien causal a été établie entre cette bactérie et le développement des cancers gastriques chez l’homme. L’infection à H. pylori constitue aujourd’hui un véritable problème de santé publique. Les traitements de l'infection par H. pylori ont été établis d’une manière empirique. Après un diagnostic réalisé par examen des biopsies gastriques ou par un test non invasif suivant la situation clinique, une trithérapie standard (IPP/CLARI/AMOX) est proposée aux patients.

Depuis 2010, une diminution marquée de l'efficacité de ce schéma thérapeutique a été observée à l'échelle mondiale, ce qui a abouti à la recommandation de prescrire des quadrithérapies avec ou sans bismuth lorsque la résistance à la clarithromycine était supérieure à 15 % (Selon Maastricht V). Cependant, les quadrithérapies peuvent provoquer des effets indésirables plus fréquents, entraînant une perturbation dans le microbiote intestinal, mais aussi l’apparition de mutants résistants, notamment pour d’autres bactéries que H. pylori. Au sein du laboratoire INSERM U1070, une mise au point d’une méthode de culture liquide a été effectuée, permettant une croissance stable et optimale d’une vingtaine de souches cliniques sélectionnées au CHU de Poitiers. Une étude de sensibilité aux antibiotiques par la détermination des CMIs a été réalisée par la méthode de microdilution sur toutes les souches. L’efficacité de différentes associations de deux antibiotiques a été ensuite évaluée par la méthode des checkerboards. Les associations contenant le métronidazole se sont montrées être plus synergiques.

Des courbes de bactéricidie sont en cours de réalisation afin de déterminer l’efficacité de ces combinaisons au cours du temps sur des souches ayant des profils de résistances différents.

Le myélome multiple est une pathologie fascinante, relativement mal connue, cette maladie est encore incurable aujourd’hui.

Ces dernières années, l’industrie pharmaceutique a relancé la recherche afin de trouver de nouvelles molécules permettant d’améliorer l’espérance de vie des patients.

Les associations de patients, notamment l’AF3M (créée en 2007), ont acquis une véritable place auprès du patient, dans une optique d’accompagnement psychologique mais également en termes de diffusion d’informations.

Cette thèse a pour but de décrire les connaissances actuelles sur le myélome multiple, de faire un point sur les nouvelles stratégies thérapeutiques et enfin de mettre en valeur le travail effectué par l’industrie pharmaceutique et les associations de patients pour améliorer le parcours de soin du patient. Un des objectifs secondaires était également de recueillir des informations auprès des patients concernant leurs besoins afin de les transmettre aux différentes parties concernées.