UPmémoires

En raison de l’absence de formulations standardisées de nutrition parentérale couvrant l’ensemble des situations cliniques de néonatologie, l’usage de formulations « à la carte » reste prépondérante. Il est ainsi pertinent d’étendre les connaissances sur la stabilité physique et chimique de ces formulations. Une étude portant sur plusieurs paramètres de stabilité physico-chimiques a été menée sur 11 compositions de poches (sans lipides) représentatives de ces formulations. Pour cela, un relevé des prescriptions de ces poches pédiatriques au CHU de Poitiers a été fait sur une période de 6 mois. La composition d’une poche de base a été définie, ainsi que celle de 10 autres poches se distinguant chacune par la présence d’un composant variant. Ces 11 formulations ont été fabriquées en triplicata sur paillasse, en poche monocompartimentale, et conservées à température réfrigérée. Les contrôles et dosages ont été effectués sur une durée de 7 jours : inspection visuelle, test de limpidité, mesures du pH et de l’osmolalité, dosages du sodium, du potassium, du fer total, du glucose, du calcium ionisé, des vitamines E et B1, du glucose-1-phosphate et de la méthionine. Des tests de dégradation forcés utilisant le chauffage et la lumière ont été menés sur la poche de base. Les résultats obtenus ont permis de dégager des profils de stabilité et d’instabilité de ces différents mélanges. Les résultats obtenus pour les vitamines E et B1 ne permettent pas de conclure quant à leur stabilité, contrairement aux autres composants. Une instabilité retrouvée concerne les poches à forte concentration en glucose où une diminution de la concentration en méthionine est retrouvée, ce qui correspondrait à la réaction de Maillard entre glucose et acides aminés. Certaines méthodes de dosage sont critiquables, mais une adaptation des contrôles réalisés a été faite en fonction des appareils et techniques disponibles.

Introduction

La stérilisation est un procédé spécial pour lequel le résultat ne peut être vérifié sur le produit fini. Il est nécessaire d’en garantir la maîtrise à toutes les étapes du processus. La qualité de la préparation des Dispositifs Médicaux DM stériles dépend en partie de la formation et du comportement du personnel. Bien que des initiatives d’uniformisation des connaissances existent, elles restent insuffisantes. Lors de l’affectation en stérilisation, ce personnel doit acquérir des connaissances nouvelles. Le tutorat est le type de formation privilégiée par les établissements de santé. Cependant il nécessite des outils et référentiels pour son enseignement. En l’absence de support la transmission est uniquement orale et peut de ce fait contribuer à diffuser et entretenir des pratiques non désirées.

Méthode : Afin d’identifier les risques en lien avec les opérateurs et afin de définir les connaissances et les compétences attendues en formation initiale, la stérilisation du Centre Hospitalier d’Angoulême a choisi de mettre en oeuvre une Analyse Préliminaire des Risques APR. Cette analyse a consisté à établir une cartographie des situations dangereuses et une cartographie des risques à partir d’une liste de dangers pouvant affecter l’activité de stérilisation. Dans cette deuxième cartographie, les évènements indésirables ont été décrits sous forme de scénarii et évalués en termes de criticité afin de prioriser nos actions de maîtrise du risque.

Résultats : La cartographie des risques a permis d’identifier les dangers Management et Facteur humain comme ceux ayant le plus fort potentiel de préjudice pour notre activité, en particulier pour les phases de recomposition, stérilisation et lavage. La moitié des scénarii identifiés (121/190) nécessitaient la mise en oeuvre d’action de réduction des risques. Ainsi, le livret élaboré à partir des 25 fiches d’action et des documents qualité explique le processus de stérilisation, tient compte du cheminement des DM et des postes tutorés. Il aborde de manière procédurale et sécuritaire des notions importantes afin de supprimer la part de scénarii de criticité inacceptable et de réduire celle des scénarii tolérables sous contrôles (55/190). Le contrôle du risque résiduel correspond alors à l’enregistrement des tâches opérateurs, à la création d’indicateurs, à la réalisation d’audit et à la formation continue du personnel.

Discussion :

L’APR ne peut prétendre à des résultats exhaustifs et définitifs. Pour cette raison, les risques identifiés doivent être reconsidérés régulièrement. De plus, la création et l’actualisation des procédures, l’achat de nouveaux équipements impliquent la modification, la validation et la diffusion du support de formation.

La nutrition parentérale est une technique qui consiste à administrer des nutriments par voie veineuse. Elle est régulièrement utilisée en pédiatrie et notamment pour les nouveau-nés prématurés dont le tube digestif n’est pas fonctionnel. En 2013, des erreurs liées au circuit des nutritions parentérales ont conduit aux décès de plusieurs nourrissons au Centre Hospitalier de Chambéry. Par la suite, une équipe constituée par l’Inspection Générale des Affaires Sociales a mené une enquête nationale sur les pratiques en terme de nutrition parentérale dans les établissements de santé en France. Les recommandations issues du rapport de cette mission insistent sur la sécurisation des différents processus du circuit : prescription, analyse pharmaceutique, préparation, dispensation, transport, stockage, administration. Au CHRU de Brest, après un état des lieux de nos pratiques locales, nous avons souhaité appliquer les recommandations dans chacun de ces domaines. A la PUI, le plan d’actions prioritaires mis en place consiste en une optimisation de notre procédé de fabrication des poches de nutrition parentérale et une mise en place de contrôles quantitatifs de nos préparations.

La recherche clinique est indispensable à l’amélioration de la santé humaine et au progrès des techniques de soins. Cette activité fait partie des trois missions principales des Centres Hospitalo-Universitaires (CHU) et son développement apparaît comme un enjeu stratégique. La Pharmacie à Usage Intérieur (PUI) est chargée de gérer les médicaments expérimentaux et constitue donc une structure support à la recherche. Face aux exigences croissantes des promoteurs et aux demandes des investigateurs et des Délégations à la Recherche Clinique et à l’Innovation, la PUI est amenée à développer son implication dans cette activité. La PUI du CHRU de Tours envisage ainsi d’élargir ses missions relatives à la prise en charge des préparations rendues nécessaires par la recherche biomédicale.

L’objectif était donc de définir l’organisation souhaitée pour pouvoir répondre aux besoins des services investigateurs. Pour cela, un point sur le cadre réglementaire actuel a été nécessaire, y compris pour la prise en charge des médicaments contenants des OGM, sujet d’actualité pour de nombreux CHU. Un état des lieux des pratiques des CHU a ensuite été établi afin d’aboutir à une réflexion sur la réorganisation du secteur des essais cliniques au CHRU de Tours.

Ce travail a permis de mettre en évidence une grande disparité dans les organisations des différents établissements et la nécessité d’optimiser les moyens et compétences. Il parait utile de définir des recommandations communes. Peu d’établissements sont aujourd’hui en capacité d’assurer pendant les heures d’ouverture de la PUI mais également en dehors, la prise en charge des préparations des médicaments expérimentaux. Sur la base de l’expérience de 3 centres hospitaliers, la PUI du CHRU de Tours propose de tester la mise en place d’une astreinte spécifique associée à l’implication de préparateurs sur cette activité sur l’ensemble des sites. Concernant le cas spécifique des études avec OGM, des contraintes techniques restent encore à résoudre.

Cette nouvelle organisation au CHRU de Tours pourrait ainsi permettre de favoriser le développement des études cliniques, tout en garantissant une conformité aux référentiels réglementaires en vigueur.

Introduction : Si l'informatisation des dossiers médicaux et des prescriptions a permis une évolution des prestations de pharmacie clinique grâce notamment, à un meilleur accès aux données du patient, elle a engendré une augmentation importante de la charge de travail pour le pharmacien. Dans un contexte d'effectifs pharmaceutiques restreints, les établissements de santé s'interrogent sur la stratégie à adopter concernant l'analyse pharmaceutique : réaliser une analyse pharmaceutique succincte pour tous les patients hospitalisés, mettre en oeuvre une analyse pharmaceutique plus approfondie pour certains patients seulement, ou mieux encore proposer une analyse pharmaceutique approfondie pour tous les patients. C'est dans ce contexte que le CHU de Poitiers a souhaité définir sa stratégie de mise en oeuvre de la pharmacie clinique avec pour objectif l'optimisation de l'analyse pharmaceutique.

Objectif : Le but de ce travail de thèse est de définir une méthode d'optimisation de l'analyse pharmaceutique des prescriptions. Cette optimisation signifiera à la fois : une analyse exhaustive, la fiabilisation et l’homogénéisation de l’analyse, ainsi que la maitrise du temps de validation.

Matériels et méthodes : Notre méthode consiste en une analyse pharmaceutique complète, basée sur l'identification de Situation Potentiellement Iatrogène (SiPI) c'est à dire toute situation pouvant entraîner un évènement iatrogène évitable ou inévitable, une inefficacité du traitement, ou une prise en charge non optimale. L'optimisation de l'analyse pharmaceutique passe par l'élaboration d'un référentiel de pharmacie clinique. Pour que celui-ci soit le plus adapté possible, chaque SiPI est investiguée selon une méthode rigoureuse en 8 étapes : Constitution d'un groupe de travail, recherches bibliographiques, élaboration d'une grille de recueil de données, briefing des investigateurs, recueil et analyses des données, débriefing de l'investigation et création d'un outil d'aide à la validation, formation à l'utilisation de l'outil, évaluation de l'outil.

Résultats : Au CHU de Poitiers, 25 SiPI ont été identifiées et classées selon 3 critères : le critère "patient" (insuffisance rénale, insuffisance hépatocellulaire, obésité, âge, porteur de sonde entérale), le critère "pharmacologique" (anticoagulants oraux, chimiothérapie orale, médicament hors livret, médicament à marge thérapeutique étroite, médicament torsadogène, opioïdes, nutrition parentérale, médicament diminuant du seuil épileptique, dose de charge, durée de l'antibiothérapie, schéma posologique multiprise), et le critère "stratégie thérapeutique" (thromboprophylaxie, infection urinaire, asthme et BPCO, hypokaliémie, infection pulmonaire, carence martiale, splénectomie/aplasie, diabète de type 2, antibioprophylaxie pré-opératoire). Après investigation de chacune d'elles, les interventions pharmaceutiques (IP) pertinentes ont été retenues et validées par les experts du domaine, et des outils de validation ont ainsi pu être créés. Les 3 exemples d'application de la méthode présentés dans cette thèse (insuffisance rénale, nutrition parentérale, infection urinaire), ont montré lors de l'évaluation, une augmentation du nombre d'IP pertinentes, ainsi qu'une diminution du temps de validation.

Conclusion : Ce référentiel permettra au pharmacien formé à son utilisation, d'identifier rapidement, lors de l'analyse des prescriptions, les IP pertinentes à réaliser pour chaque patient. Il constitue un recueil d'actions de pharmacie clinique efficientes en lien avec les SiPI. Cette stratégie d'analyse pharmaceutique permettra de pallier aux problèmes d'éthique et d'équité que peuvent engendrer des méthodes de sélections des patients, ou d'analyse partielle des prescriptions.

Objet : Détermination de la sensibilité in vitro au céfépime, au mécillinam et à la témocilline des entérobactéries résistantes aux C3G au CHU de Poitiers.

Méthodes : Etude prospective réalisée de septembre 2015 à mars 2016 au CHU de Poitiers sur toutes les entérobactéries résistantes à au moins une céphalosporine de troisième génération (cefotaxime, ceftriaxone ou ceftazidime) sur tout type de prélèvements cliniques. Les sensibilités au mécillinam, au céfépime et à la témocilline ont été déterminées par la méthode des disques et par la réalisation de E-test® en diffusion sur milieu gélosé (CASFM/ EUCAST 2015).

Résultats : Nous avons collecté 282 souches d’entérobactéries dont 148 (52%) étaient de type BLSE ; E.coli (44%) était l’espèce majoritaire. Les taux de sensibilité à la témocilline, au mécillinam et au céfépime étaient respectivement de 62 %, 84 % et 45 %. Parmi les 149 souches urinaires, les taux de sensibilité à la témocilline et au mécillinam étaient respectivement de 62 % et de 89 %. La sensibilité au céfépime était de 82 % sur les souches de type non-BLSE et de 9 % sur les EBLSE.

Conclusion : Les résistances des entérobactéries aux C3G sont en constante augmentation et épargner les carbapénèmes devient une nécessité pour éviter l’émergence des carbapénémases. Le céfépime, le mécillinam et la témocilline représentent de réelles alternatives thérapeutiques pour traiter les infections à entérobactéries résistantes aux C3G. L’utilisation clinique de ces molécules nécessite un dialogue clinico-biologique afin d’individualiser la thérapeutique de chaque patient.

Les formulations topiques à base d’inhibiteurs de mTOR, et notamment de sirolimus, ont fait leur apparition il y a une dizaine d’années. Principalement utilisées pour traiter les angiofibromes faciaux de la sclérose tubéreuse de Bourneville, elles ont prouvé leur efficacité sur la diminution des érythèmes et du nombre d’angiofibromes faciaux. Ne possédant que peu d’effets indésirables, elles représentent ainsi un nouvel espoir pour les patients dont les affections sont parfois défigurantes. Malheureusement, aucune forme n’est pour le moment commercialisée et les pharmaciens hospitaliers sont sollicités afin de réaliser des préparations pharmaceutiques.

Le premier objectif de cette thèse est de mettre en lumière l’ensemble des connaissances et des moyens nécessaires à la mise en oeuvre d’une préparation topique de sirolimus. Elle rapporte une analyse approfondie de la littérature sur le sujet, ainsi qu’un audit sur l’état des lieux de la préparation en France (sélectionné sous forme de poster aux Journées Dermatologiques de Paris 2015). Nous proposons également pour la première fois une étude de stabilité physico-chimique et microbiologique de notre formulation réalisée sur 6 mois (proposée pour publication à l’International Journal of Pharmaceutics). Enfin, nous rapportons l’efficacité des premiers patients traités après trois mois d’application.

Actuellement, au Centre Hospitalier de Nantes, des patients sont suivis pour un type particulier de sténose des carotides : la maladie de Moyamoya. Lors de la prise en charge de cette pathologie, la réserve hémodynamique est évaluée et peut être effectuée par la réalisation d’une tomographie de perfusion cérébrale sensibilisée à l’acétazolamide. En 2011, dans le service de Médecine nucléaire de l’hôpital Laënnec du CHU de Nantes, l’ancienne gamma-caméra trois têtes dédiée à cet examen a été remplacée par une gamma-caméra deux têtes. L’acquisition basale et après test pharmacologique à l’ACZ était réalisée uniquement sur une journée. Ce changement a modifié les pratiques.

Ce travail est une réflexion sur l’organisation du déroulement de cet examen pour améliorer la qualité de la prise en charge des patients.

Pour répondre à nos interrogations, trois axes de recherche ont été explorés. Une revue de la littérature sur l’exécution de cet examen a été effectuée et plus particulièrement sur les recommandations des sociétés savantes à ce sujet. En parallèle, une étude rétrospective des dossiers patients entre janvier 2013 et juillet 2015 d’une cohorte de 13 sujets a été réalisée. Le troisième axe de recherche est l’élaboration d’une enquête auprès des services de Médecine nucléaire.

Cette étude permet de définir une stratégie de prise en charge optimale au sein de notre service des patients atteints de Moyamoya et d’aboutir à un protocole écrit validé par le service et mis en ligne dans le système intranet du CHU.

La prise en charge des patients atteints de cancer se distingue par la complexité de leur pathologie et des traitements anticancéreux à laquelle s’ajoutent les difficultés de consultation des traitements d’origine diverse (pharmacie de ville, spécialiste) et de communication interprofessionnelle. Le projet PAR IMPACTS (Programme d’Accompagnement Renforcé contre la Iatrogénie Médicamenteuse chez les Patients Ambulatoires recevant une Chimiothérapie pour une Tumeur Solide) s’organise autour de 4 objectifs : conciliation, consultation pharmaceutique, communication au patient sur son traitement et amélioration du relais ville-hôpital. Des outils ont été élaborés : des plaquettes d’information personnalisées, une plaquette d’explication patient sur la préparation de sa chimiothérapie et un questionnaire de consultation pharmaceutique. Ce dispositif est proposé au moment de la consultation d’annonce, par l’oncologue, aux femmes traitées par chimiothérapie injectable dans le cadre d’un cancer du sein, bénéficiant d’une initiation de traitement ou d’un changement de ligne thérapeutique. L’entretien pharmaceutique se déroule en 2 temps. Un premier contact est pris auprès des patientes afin de leur expliquer la démarche et récupérer la carte vitale (lecture DP), les boîtes de médicaments et les ordonnances. Après réalisation de la conciliation et de l’analyse des interactions médicamenteuses, la patiente est revue. Les 2 plaquettes lui sont alors remises et les informations issues des différentes analyses pharmaceutiques et médicales lui sont communiquées. Le pharmacien d’officine est contacté par téléphone pour des commandes éventuelles de médicaments supports. Un courrier, comprenant le compte rendu de la consultation et une plaquette d’information, lui est transmis. Ce courrier est également envoyé au médecin généraliste. A ce jour, 23 consultations pharmaceutiques ont été réalisées et ont conduit à 43 interventions pharmaceutiques (dont 6 modifications de traitement). Cette démarche a donc pour but de renforcer la coordination ville-hôpital et d’améliorer la sécurité liée à la prise en charge médicamenteuse des patients atteints de cancer.

La chirurgie cardiaque par Circulation-Extra-Corporelle est une technique lourde à fort risque de complications pour les patients. La principale complication est un déséquilibre de l’hémostase induit par la technique chirurgicale elle-même et pouvant engendrer une hémorragie aux conséquences potentiellement gravissimes pour le patient. Le fibrinogène est la molécule clé de l’hémostase, intervenant dans plusieurs étapes du processus. Le recours au concentré de fibrinogène (Clottafact©) pourrait dès lors être un moyen pour contrer cette hémorragie. En corrélation avec le nombre croissant de publications à ce sujet, la prescription de Clottafact© par les anesthésistes du service de Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire du CHU de Rennes est de plus en plus fréquente bien que ne s’appuyant pas sur des recommandations nationales. Dans un souci de maitrises de dépenses de santé et de promotion du bon usage de ce médicament dit « Hors GHS », la Commission des Médicaments et des Dispositifs Médicaux Stériles a mis en place un travail dans le but d’évaluer l’impact de l’utilisation du concentré de fibrinogène sur les patients au niveau de la quantité de produits sanguins transfusés, de leurs complications post-chirurgicales et de leur durée de séjour hospitalier, puis d’analyser les pratiques des professionnels en CTCV (dose de concentré de fibrinogène prescrite, conditions de sa prescription).

Cette étude rétrospective a inclu 1186 patients opérés par CEC en 2014 au bloc de CTCV. Deux sous-groupes ayant subi les mêmes types d’interventions ont ensuite été comparés afin d’évaluer les bénéfices potentiels d’une administration de concentré de fibrinogène sur le pronostic des patients. Notre travail a ainsi démontré que l’administration de Clottafact® ne permettait ni de réduire les besoins transfusionnels ni d’améliorer le pronostic clinique des patients.

Concernant les pratiques du personnel de CTCV, la prescription du Clottafact® apparait plutôt comme étant aussi dépendante de l’anesthésiste que de la situation clinique du patient. Il semble alors nécessaire de promouvoir de nouvelles recommandations internes concernant l’usage du concentré de fibrinogène et le recours à la transfusion sanguine.