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La recherche d’une forme pédiatrique adaptée est toujours d’actualité. De plus, la plupart des molécules utilisées comme principe actif sont peu solubles et plus ou moins perméables. Une nouvelle forme de capsule molle ouvrable développée par le laboratoire Paediatis® Pharma, pourrait répondre à ces enjeux de formulation et de manque de spécialités adaptées pour la pédiatrie. Or, une capsule molle ouvrable, utilisée comme système d’administration pour la voie orale, est-elle capable de fournir la bonne dose de principe actif ? Cette thèse s’attache à replacer le contexte où s’inscrit cette nouvelle forme. Puis, l’article sur les travaux menés pour la première preuve de concept de cette nouvelle forme y est retranscrit. Une méthode de dosage analytique par HPLC-DAD, indicatrice de stabilité, a été pleinement validée selon les recommandations internationales (ICH). Celle-ci a permis de doser la vitamine K,utilisée comme premier principe actif pour cette première preuve de concept. Une étude de la précision de la dose de la capsule et des autres modalités commerciales(ampoules de deux et dix milligrammes) a été réalisée. Une deuxième étude de stabilité courte a également été conduite. La capsule a montré des meilleurs résultats de justesse que les deux autres modalités (p value = 0,72 test de comparaison unilatéral inférieur à la valeur théorique de Wilcoxon). La délivrance du contenu de la capsule pour assurer une dose sécurisée au patient a donc été montrée. D’autres problématiques restent en suspens : transposabilité de la technologie en pharmacie hospitalière, exploration d’autres principes actifs avec d’autres formulations et caractérisations biopharmaceutiques des formes produites.

En 2021, les pouvoirs publics français ont lancé le 4ème Plan National Santé-Environnement (PNSE) pour la prévention des risques sanitaires liés à l’environnement, notamment axé sur la sensibilisation des professionnels de santé et, plus généralement, des établissements de santé. Les perturbateurs endocriniens (PE) sont des facteurs environnementaux associés à de nombreux effets néfastes sur la santé tels que les troubles de la reproduction, les troubles métaboliques (diabète, obésité) ou encore les cancers. L’objectif de cette étude était de mener une campagne de sensibilisation auprès des professionnels d’un centre hospitalier, sur les risques liés aux PE. Pour mener à bien cette étude, les professionnels de l’hôpital ont été directement impliqués puisqu’un prélèvement d’échantillons d’urine et de cheveux a été réalisé afin de déterminer leurs niveaux d’exposition à deux familles de PE : les bisphénols (bisphénols A, F, S et dérivés chlorés du bisphénol A) et les parabènes (méthylparabène, éthylparabène, propylparabène, butylparabène). Les analyses ont été effectuées par des méthodes de dosage validées de chromatographie liquide couplée à de la spectrométrie de masse en tandem permettant la détermination simultanée des bisphénols et des parabènes. Un questionnaire sur les habitudes de vie a également été distribué afin d’évaluer les relations avec les profils d’exposition. Au total, dix-neuf professionnels ont été recrutés. Dans les échantillons d’urine, le bisphénol A présentait un taux de détection de 95 % et les dérivés chlorés du bisphénol A des taux compris entre 16 % et 63 %. Les parabènes présentaient des niveaux de détection compris entre 37 % et 100 % pour lesquels le méthylparabène a été quantifié à une concentration moyenne de 0,45 ± 0,46 ng/mL. Dans les échantillons de cheveux, les bisphénols A, F et S ont présenté des niveaux de détection compris entre 95 % et 100 %, les dérivés chlorés du bisphénol A entre 37 % et 68 % et les parabènes de 100 %. Cette campagne de sensibilisation pourrait encourager les professionnels de santé, et plus largement les établissements de santé, à adopter une politique de réduction de l’exposition aux PE de leurs professionnels, mais aussi de leurs patients. En sensibilisant tout particulièrement les professionnels de santé, ces derniers pourraient alors sensibiliser leurs propres patients sur les problématiques liées aux PE. Pour aller plus loin dans l’interprétation de nos résultats, il serait intéressant de réaliser une étude multicentrique pour affiner les résultats obtenus et établir une dynamique de prévention des risques liés aux PE, et plus généralement liés à l’environnement, dans notre système de santé.

Commercialisée en France depuis 2006, la daptomycine a été développée dans le cadre de l’émergence des Staphylococcus aureus résistants à la méticilline. Elle est de plus en plus utilisée selon les derniers rapports de Santé Publique France. Cette analyse a pour objectif de faire un état des lieux de l’utilisation de la daptomycine.

Réalisée entre le 1er juin 2021 et le 31 mai 2022, cette étude rétrospective multicentrique (CHU de Bordeaux et CHU de Poitiers) inclut les patients majeurs ayant bénéficié d’une initiation de traitement par daptomycine. Les données sont recueillies à l’aide des dossiers patients informatisés et analysées de manière descriptive.

Les données de 1269 patients ont été rapportées, avec une moyenne d’âge 62 ans. Les infections traitées sont à 76% nosocomiales. Les deux principaux sites infectieux sont des bactériémies (55,4%) et des infections ostéoarticulaires (24,4%). Le traitement est majoritairement probabiliste (71%) et en association avec un autre antibiotique (74,5%). Un avis d’infectiologue est pris dans 63% des prescriptions, sous un délai moyen de 1,6 jours. De fortes doses de daptomycine (≥ 8mkg/kg) sont retrouvées chez 94% des patient comme le préconisent les nouvelles recommandations. Un dosage sérique des créatines phosphokinases, à l’initiation du traitement, est réalisé pour 27,7% des patients. Une co-prescription à risque est maintenue dans 16% des traitements. Enfin, la survenue d’effets indésirables est tracée chez 4% des patients.

Cette étude met en évidence une évolution des pratiques de prescription de la daptomycine depuis sa mise sur le marché avec notamment une majoration des doses. La surveillance clinico-biologique est à perfectionner dans les deux centres étudiés, avec des actions de sensibilisation des professionnels de santé dans le cadre des programmes d’antibiogouvernance.

Le concept de théranostic, défini comme l’utilisation combinée d’un examen diagnostique identifiant un marqueur et d’une thérapeutique ciblant ce dernier, peut être appliqué lors de la prise en charge d’une récidive d’un cancer de la prostate (CaP). L’imagerie TEP au68Ga-PSMA étant disponible depuis mai 2019 et dans le cadre du développement de l’offre de soin en Radiothérapie interne vectorisée au CHRU de Tours, oncologues, urologues, radiothérapeutes et médecins nucléaires ont été demandeurs de la mise à disposition du 177Lu-PSMA afin de pouvoir disposer du couple théranostique dans le CaP résistant à la castration. Or en France, au début de ce travail (début 2021), le 177Lu-PSMA n’est pas commercialisé sous forme de spécialité mais est uniquement disponible via une ATUn. L’objectif de ce travail a été la mise en place du marquage du PSMA au 177Lu (émetteur β-) et son contrôle qualité afin d’irradier les cellules cancéreuses.

Deux essais de radiomarquage ont permis d’appréhender la production d’un médicament radiopharmaceutique marqué au 177Lu. Il s’agit d’une chimie de chélation dont le process est relativement simple mais de nombreux paramètres tels que la température, la nature du tampon ou encore le pH peuvent influencer le marquage. Le contrôle qualité du produit fini a été la principale difficulté de ce travail.

La radiothérapie interne vectorisée, utilisant des radionucléides à longue demi-vie, est en plein essor et ce type de production n’était pas encore effectué au CHRU de Tours. Ce travail a donc permis d’appréhender les problématiques de gestion de ce type de radionucléide (commande, réception, production, gestion des déchets) et des différents paramètres de contrôle.

OBJECTIFS : L’objectif de ce travail était dans un premier temps d’effectuer une synthèse des recommandations existantes sur la validation et le contrôle du procédé de nettoyage en laveur. Dans un second temps, une étude de sensibilité de l’IS gke Clean Record® aux variations de concentration en détergent a été menée.

METHODE : Une étude des différents référentiels législatifs, normatifs et professionnels encadrant la validation et le contrôle du procédé de nettoyage en laveur, Français et internationaux a été effectuée. En parallèle, une revue de la littérature des essais de sensibilité des indicateurs de surveillance (IS) du procédé a été menée. Suite à la synthèse de ces données, une étude de la sensibilité d’un nouvel IS, le gke Clean Record®, aux variations de concentration en détergents de nos cycles de lavage, a été réalisée. Cinq séries d’essais de 30 cycles de lavage ont été réalisées à des concentrations en détergent de 0% à 0,3%. Une analyse statistique des résultats a été effectuée.

RESULTATS : Ces essais ont mis en évidence, pour notre procédé de nettoyage, une corrélation entre le score des IS gke bleu et la concentration de détergent (coefficient de corrélation de Pearson r = 0,95). Ils ont également permis d’identifier une dépendance entre le score des IS gke bleu et la propreté protéique des instruments (Test exact de Fisher : p-value <0,01).

DISCUSSIONS / CONCLUSION : Ce travail nous a permis d’établir une synthèse des recommandations sur laquelle le CHU d’Angers ainsi que d’autres centres pourront s’appuyer pour concevoir ou réviser leur plan de validation et de contrôles du procédé de nettoyage en laveur. L’étude de la sensibilité des IS gke Clean Record® nous a permis d’améliorer nos connaissances sur le comportement de l’IS en cas de dysfonctionnement dans nos laveurs. Suite aux résultats de l’étude, l’utilisation d’un gke Clean Record® dans chaque charge a été validée. Son résultat conditionnant la libération de la charge. Des études complémentaires seront effectuées par la suite pour établir un profil de sensibilité complet des IS gke Clean record® ainsi que pour évaluer les autres cycles de nettoyage programmés au CHU d’Angers.

Dans le cadre du règlement des dispositifs médicaux RDM n°2017/745, les dispositifs médicaux doivent répondre aux exigences générales de sécurité et de performances. Elle implique la justification de l’utilisation des substances CMR classés 1A et 1B par le règlement européen n°1272/2008. Suite au règlement délégué n°2020/217 applicable au 21 octobre 2021, le cobalt est classé cancérogène 1B, mutagène 2 et toxique pour la reproduction 1B. Même si son caractère mutagène reste encore suspecté, ses effets cancérigènes et toxiques pour la reproduction ont d’ores et déjà été démontrés dans des modèles précliniques. La toxicité variée du cobalt est décrite dans la littérature, faisant suite aux expositions de cobalt dans les milieux industriels et par contact de dispositif médicaux implantables. Le cobalt est présent dans les alliages cobalt-chrome (CoCr), largement présents dans de nombreux dispositifs médicaux (e.g., prothèse totale de hanche). La nouvelle classification du cobalt impacte tous les acteurs de la santé et les patients. Les industriels doivent justifier sa présence dans les DM, faire évoluer l’étiquetage et la notice d’utilisation. La connaissance de la nouvelle classification CMR du cobalt et du nouveau RDM 2017/745 par les professionnels de santé est primordiale pour la prise en charge des patients.

La transplantation cardiaque impose la prise à vie d’un traitement immunosuppresseur qui nécessite une observance optimale afin d’éviter le rejet de greffe. Le patient transplanté cardiaque peut avoir des difficultés à intégrer dans son quotidien ce traitement chronique à risque d’effets indésirables qui demande une rigueur dans l’organisation des prises. Afin de le rendre acteur de sa santé et de prévenir l’apparition de complications en post-transplantation cardiaque, il paraît important de lui proposer un accompagnement personnalisé. En ce sens, le pharmacien hospitalier peut jouer un rôle clef dans l’amélioration de la prise en charge médicamenteuse du patient transplanté cardiaque par la mise en place d’entretiens pharmaceutiques. L’objectif de notre travail a été de construire des entretiens pharmaceutiques au nombre de trois et à des temps différents du parcours du patient transplanté cardiaque au CHU de Bordeaux afin de répondre aux attentes et aux difficultés rencontrées par les patients en post-transplantation cardiaque.

Grace aux progrès scientifiques, de nouveaux traitements, appelés « traitement de tumeurs agnostiques » ciblant l’anomalie moléculaire de la cellule cancéreuse indépendamment de sa localisation tissulaire ont vu le jour. Les trois premières molécules à avoir eu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l’indication « tumeur agnostique » en monothérapie en Europe sont : le larotrectinib (VITRAKVI), l’entrectinib (ROZLYTREK) et le selpercatinib (RETSEVMO). L’arrivée de ces nouvelles thérapies représente un challenge pour les autorités d’évaluation des technologies de santé. Le coût de ces molécules est en effet plus important que les traitements anti-cancéreux anciens mais également au vu de l’incertitude générée par les nouveaux designs d’études clinique et l’immaturité des données au moment de l’évaluation. En effet, l’essor des thérapies ciblées a fait repenser le paradigme des essais en oncologie, avec l’arrivée de nouveaux designs, comme les essais umbrella et basket. Mais l’évaluation de ces nouvelles molécules en Europe a-t-elle évoluée afin de permettre l’accès de ces nouvelles thérapies aux patients ? L’Europe, comme le prouve l’approbation par l’EMA de ces trois molécules, semble avoir passé le cap de l’agnostique et du très rare en oncologie. Cependant, au sein même du territoire Européen, des disparités d’accès aux traitements existent entre les pays. Ces disparités s’expliquent par les méthodes d’évaluation et de financement de l’innovation qui diffèrent entre les pays. Ainsi, des inégalités d’accès à ces thérapie agnostiques s’observent entre la France, l’Allemagne et l’Angleterre. Dotée de plateformes génomiques et portée par l’ambition du plan France Médecine génomique 2025, permettant d’identifier les altérations moléculaires ciblées par ces molécules, la France doit faire évoluer sa doctrine et ses critères d’évaluation, afin d’effacer l’iniquité en défaveur des patients atteints de cancers rares.

Les médicaments radiopharmaceutiques administrés aux patients pour réaliser des examens diagnostiques et des traitements de médecine nucléaire sont préparés dans des unités de radiopharmacie. L’activité de préparation de ces médicaments comporte des risques aussi bien pour le patient que pour le personnel produisant. Aussi, la formation des professionnels exerçant au sein d’une radiopharmacie est une obligation réglementaire et participe activement à la sécurisation du circuit du médicament radiopharmaceutique. Pour répondre à cette obligation règlementaire, le cursus scolaire des Préparateurs en Pharmacie Hospitalière (PPH) – qui prévoit des périodes d’enseignements en centre de formation et des périodes pratiques en établissement de santé – intègre un module concernant l’organisation, la conduction et la mise en œuvre des préparations de médicaments radiopharmaceutiques. Pour s’assurer que la formation reçue dans ce module permette aux PPH d’acquérir les savoirs, savoir-faire et savoir-être spécifiques indispensables aux activités effectuées dans les radiopharmacies, il nous semblait nécessaire de structurer correctement les deux semaines de stage en radiopharmacie. Nous avons ainsi élaboré un programme d’accueil et de formation des PPH au Centre Hospitalier d’Angoulême, allant de l’analyse des besoins à l’élaboration d’instruments d’évaluation de l’efficacité de ce programme, en passant par toute une série d’outils pédagogiques spécifiques. Le résultat concret de ce travail est un livret de formation multimédia, intégrant des vidéos explicatives et une cartographie des risques construite selon la méthode AMDEC, permettant un bilan initial de compétences des stagiaires, ainsi que l’évaluation finale de l’efficacité de la formation. La conviction que porte cette élaboration pédagogique réside dans son potentiel d’adaptation et de transférabilité futures.

La préparation des chimiothérapies anticancéreuses stériles est une activité pharmaceutique délicate et à risque pour les personnels exposés. En effet, les MAC sont considérés comme des substances dangereuses (CMR). Malgré les moyens de maitrise, d’évaluation et de suivi du risque chimique cytotoxique existants, le cadre réglementaire, encore parfois insuffisant en dépit de la volonté de l’Union Européenne, laisse de nombreuses possibilités aux UCPC dans l’encadrement de ce risque.

Afin de superviser le risque chimique environnemental au sein de l’unité de pharmacotechnie du CHD Vendée, une analyse de risque à priori, incluant les résultats de campagne de métrologie surfacique, a été mise en place.

L’efficacité de mesures correctives déjà mises en place, sur la réduction de la contamination chimique cytotoxique, ont ainsi pu être mises en évidence. La phase de stérilisation et manipulation présente un risque élevé vis-à-vis de la contamination chimique. Des mesures correctives ont donc été proposées pour être instaurées en priorité.

La poursuite de la démarche de supervision, avec une mise à jour des données tous les ans, permettra à la fois d’évaluer l’impact des mesures correctives instaurées et de vérifier l’absence de dégradation de la contamination chimique environnementale synonyme d’exposition professionnelle plus marquée.

L’analyse des résultats de la campagne de prélèvement a aussi montré l’impact sur la contamination chimique que pouvait avoir un changement dans les pratiques ou méthodes nécessaires au processus de préparation des chimiothérapies sans qu’il ne soit anticipé et prévenu.

Dans un but de maitrise de la contamination chimique, une analyse d’impact à priori du changement de procédé de préparation aiguille vers spike a été réalisée incluant analyse et simulation de la pratique actuelle en utilisant la fluorescéine. L’impact majeur de ce changement sur la contamination chimique, défini pour la phase de stérilisation et manipulation, a permis de bloquer le développement de l’utilisation de spikes en l’état actuel des pratiques tout en se questionnant sur les mesures correctives qui permettraient de l’envisager.

Dans un contexte d’amélioration continue, le management du risque et l’analyse d’impact de changements, sur la contamination chimique, doivent maintenant se poursuivre dans l’optique de réduire au maximum l’exposition des professionnels.