UPmémoires

Le manque de formes orales médicamenteuses adaptées à la population pédiatrique est un phénomène connu. Afin de combler ce manque les personnels soignants sont amenés à réaliser des manipulations pour rendre ces médicaments administrables, notamment pour les formes solides. Les formes liquides peuvent également poser des problèmes à cette population, puisqu’elles contiennent bien souvent des excipients à effet notoire comme les conservateurs antimicrobiens. Les objectifs de cette thèse étaient tout d’abord de comparer l’administration de différentes formes galéniques afin d’identifier la plus précise et dans un second temps, d’évaluer la stabilité microbiologique de suspensions buvables sans conservateur. Pour cela nous avons comparé les doses obtenues après simulation des pratiques d’administration d’une dose 6,25mg de Spironolactone et d’hydrochlorothiazide sous les formes de gélules et de suspensions buvables formulées sans conservateur. La stabilité microbiologique des suspensions buvables a été menée conformément aux recommandations de la Pharmacopée Européenne après validation des méthodes. Les résultats obtenus montrent que la forme galénique permettant l’administration de la dose la plus précise est la suspension buvable. Malgré l’absence de conservateur, celles-ci se sont révélées microbiologiquement stables 60 jours avant ouverture, cependant après ouverture le stockage doit être limité du fait des risques potentiels de contamination. En conclusion cette étude a permis de trouver une forme galénique adaptée à la population pédiatrique permettant une administration facile, précise et sécurisée.

Introduction : Durant l’année 2016, au Centre Hospitalier d’Orléans (CHRO), trois cas de surdosages au méthotrexate haute dose (MTX-HD) ayant nécessité le recours à l’antidote, ont déclenché la réalisation d’une revue de morbi-mortalité (RMM) dans le service d’hématologie. Il a été mis en évidence des dysfonctionnements à toutes les étapes de la prise en charge par MTX-HD et notamment la présence d’interactions médicamenteuses. L’objectif de ce travail est d’illustrer le rôle du pharmacien dans la prévention de la toxicité d’une molécule identifié à risque : le MTX-HD.

Matériel et méthode : Notre méthode consiste dans un premier temps à retracer l’émergence de la pharmacie clinique oncologique en France et à dresser un état des lieux avec une revue de la littérature et des enquêtes françaises. Dans un deuxième temps, nous décrivons l’utilisation du MTX en hématologie ainsi que ses interactions médicamenteuses pour ensuite mettre en avant les problématiques rencontrées lors de la RMM et les outils mis en place. Pour finir, nous présentons une évaluation des pratiques et des outils avec deux études rétrospectives des patients recevant du MTX-HD au CHRO.

Résultats : L’analyse pharmaceutique des prescriptions de chimiothérapie et leur préparation par les pharmaciens hospitaliers sont des activités codifiées à la fois par la réglementation et les contrats de bon usage. La revue de la littérature et les enquêtes réalisées souligne l’existence d’une dissociation entre les activités de production (associée à la validation unique de la chimiothérapie) et les activités de pharmacie clinique réalisées. À la suite de la RMM une analyse pharmaceutique approfondie des prescriptions de MTX-HD a été mise en place et différents outils ont été créés : une fiche de bon usage institutionnelle pour tous les professionnels de santé sur le MTX-HD, un tableau prédictif d’interaction et une « Check List de validation ». Un total de 204 administrations de MTX-HD a été analysé lors des études rétrospectives. Des facteurs de risque d’une élimination retardée du MTX ont été mis en évidence : la présence d’interactions médicamenteuses, l’administration en fin de semaine et une hydratation non conforme. Quarante-neuf interventions pharmaceutiques ont été effectuées et on observe une augmentation significative des mesures de prévention et de la conformité à la fiche de bon usage après modification des pratiques et analyse pharmaceutique approfondie. Une diminution de l’incidence des retards d’élimination (20% vs 10,3%), de la toxicité rénale du MTX (5,5% vs 3,4%), et de l’utilisation de l’antidote (2,76% vs 0%) est également mis en évidence. Conclusion : La prise en charge des patients traité par MTX a été optimisée en créant la fiche de bon usage harmonisant les pratiques dans le service d’hématologie du CHRO. Les différents outils créés ont permis d’optimiser la validation pharmaceutique. Les progrès à venir dans le domaine de la pharmacogénomique et des transporteurs membranaires, cibles d’interaction, laissent entrevoir de nouvelles perspectives pour le rôle du pharmacien « spécialiste » dans la prise en charge en oncologie. L’impact économique pressenti, reste à mettre en évidence.

Afin d’établir un état des lieux des prescriptions de nutrition parentérale pour la prise en charge des patients dénutris, une Evaluation des Pratiques Professionnelles a été menée au sein du Centre Hospitalier Universitaire de Rennes. Ce travail a pour objectif l’analyse du bon usage de la nutrition parentérale et plus particulièrement de la pertinence de sa prescription et du respect des recommandations en vigueur.

Deux audits ont permis l’analyse rétrospective de 48 dossiers patients sous nutrition parentérale. La liste des données à recueillir a été élaborée à partir de la grille d’évaluation des pratiques professionnelles en nutrition clinique de la SFNEP et une concertation avec l’équipe de l’Unité Transversale de Nutrition clinique a permis d’étoffer le nombre de critères à rechercher.

L’indication de la prescription de nutrition parentérale était justifiée dans 75% des cas. Un quart des prescriptions coïncidaient avec les apports énergétiques recommandés de 25-35 kcal/kg/j. 77.1% des prescriptions de nutrition parentérale étaient complémentées par des vitamines et 72.9% par des oligo-éléments. L’IMC était calculé pour 77% des patients. Le poids du mois précédent était inscrit à 87,5% dans le dossier patient et le poids 6 mois auparavant était retrouvé à 54.2%. Le calcul de la perte de poids n’était mentionné que dans 23% des dossiers patients. Un bilan complet comprenant l’intégralité de ces analyses n’avait été réalisé chez aucun patient.

Cette Evaluation des Pratiques Professionnelles met en évidence des points positifs dans nos pratiques mais également de nombreux axes d’amélioration. Elle devra être suivie par la mise en place d’actions correctrices ciblant 3 axes d’amélioration retenus (la prescription de vitamines et d’oligoéléments, un bilan biologique complet avant l’instauration d’une nutrition parentérale et le recueil des indicateurs IPAQSS pour l’évaluation de la dénutrition : poids, perte de poids et IMC).

Le pentobarbital est un barbiturique utilisé par plusieurs PUI d’hôpitaux pour la sédation des enfants de 2 mois à 6 ans avant les examens d’imagerie afin de faciliter leurs réalisations, diminuer leurs durées et éviter les échecs d’acquisitions d’images dus aux mouvements.

Historiquement, la molécule qui était utilisée dans cette visée et qui avait une efficacité sédative remarquable était l’hydrate de chloral. L’ANSM a publié plusieurs avis depuis 2001 pour informer du risque carcinogène de cette molécule, même en utilisation sporadique. C’est pourquoi des avis de retrait de spécialité contenant l’hydrate de chloral, puis d’éviction d’utilisation de cette molécule dans des préparations hospitalières ont succédé et ont conduit les PUI à choisir d’autres molécules. Le CHU de Poitiers a privilégié le pentobarbital dans les procédures sédatives avant examens d’imagerie, la PUI réalise donc des préparations magistrales pour chaque demande de service. La préparation hospitalière nécessite des données bibliographiques pour appuyer la validation d’une méthode analytique d’une molécule et la stabilité de celle-ci. Le cas échéant, la validation de la méthode analytique devra être réalisée et l’étude de stabilité évaluée. C’était l’objet de cette étude.

Introduction et problématique

Omniprésente dans les actes médicaux, la voie veineuse périphérique concerne 30 à 50 % des patients hospitalisés et, chaque année, plus de 25 millions de cathéters veineux périphériques (CVP) sont posés en France. Selon les études, les complications infectieuses liées à ce geste invasif toucheraient entre 5 et 20 % des VVP posées.

Ce travail propose de conduire une estimation de l’incidence de ces complications et l’évaluation d’un système qui permettrait de les surveiller.

Matériel et méthodes

L’étude est une étude rétrospective randomisée, concernant les patients adultes hospitalisés plus de 48 heures au centre hospitalier de Niort, entre le 1er janvier et le 31 décembre 2016, et qui ont reçu un traitement par voie injectable dans les services de médecine, chirurgie et urgences.

Le nombre de sujets nécessaires est estimé à 350 patients-semaines.

Le repérage des complications est réalisé à partir des éléments cliniques du patient pour estimer l’incidence des complications mécaniques, infectieuses locales et générales.

Les deux systèmes de surveillance proposés s’appuient l’un sur les occurrences de mots-clés dans le dossier informatisé du patient et l’autre sur les codes du PMSI associés au séjour du patient.

Résultats

L’analyse a concerné 311 patients-semaines.

L’incidence des complications liées à la VVP est estimée à 10 % : 5 % de complications mécaniques et 5 % de complications infectieuses. La durée moyenne de cathétérisme est de 6 jours.

Sur l’ensemble des dossiers, 209 mots clés ont été relevés dont plus de 60 % sont issus des transmissions ciblées infirmières. Les sensibilités par mots clés et par groupes de mots ne sont pas satisfaisantes. Seules 9 des 33 complications liées à la VVP sont codées par le DIM.

Discussion et perspectives

Cohérente avec les données de la littérature, l’incidence des complications témoigne que cet événement est fréquent mais est méconnu du personnel hospitalier et des patients.

Que ce soit à partir de mots clés ou à partir du codage du DIM, le système de surveillance ne permet pas de recueillir les informations nécessaires pour un suivi des complications liées aux cathéters. Une surveillance standardisée du point d’insertion du cathéter, qui décrirait également la conduite à tenir en cas de complication, serait certainement plus adaptée.

L’iatrogénie médicamenteuse est apparue lors de ces dernières décennies comme posant un réel problème de santé publique. Ses conséquences tant sanitaires qu’économiques sont en effet préoccupantes et la complexité du parcours des patients, notamment au niveau des interfaces entre la ville et l’hôpital accentue ce constat. Ainsi, la pharmacie hospitalière a évolué vers davantage d’exercice clinique afin de lutter contre cette iatrogénie et de sécuriser la prise en charge médicamenteuse (PECM) tout au long du parcours des patients. Dans ce contexte, les pharmaciens du Centre Hospitalier (CH) de Cognac ont mis en place un programme de conciliation des traitements médicamenteux (CTM) à l’admission des patients dans un premier temps, puis à leur sortie. L’analyse des données de cette activité montre que la stratégie de ciblage « à la demande » employée, qui repose sur une étroite coopération médecin-pharmacien, est pertinente. En outre, ce programme de CTM semble efficace en matière de prévention et de détection des erreurs médicamenteuses. En revanche, son impact sur la complexification de la PECM des patients, objectivée par le calcul du Medication Regimen Complexity Index, et sur les dépenses liées aux prescriptions hospitalières exécutées en ville est insuffisant. Au vu d’un objectif permanent d’optimisation et d’amélioration de la continuité de la PECM entre l’hôpital et la ville, le programme de CTM doit poursuivre son évolution pour devenir davantage interventionnel. Dans ce sens, la déprescription, concept émergeant ces dernières années afin de lutter contre la polyprescription, semble pouvoir s’intégrer et compléter l’offre de pharmacie clinique du CH de Cognac.

INTRODUCTION

L’analgésie intrathécale appartient aux nouvelles techniques de prise en charge de la douleur chronique, notamment chez le patient cancéreux réfractaire aux traitements habituels. Un circuit de prise en charge de ces patients au CHU de Poitiers a été mis en place, dans lequel la pharmacie s’est engagée à fabriquer les seringues, les contrôler et étudier leurs stabilités.

OBJECTIFS

Les objectifs de ce travail ont été de mettre au point une méthode de dosage des 4 analgésiques utilisés au CHU de Poitiers, de valider la stérilité du process de fabrication et d’étudier la stabilité physico-chimique et microbiologique des préparations.

MATERIELS ET METHODES

Le dosage est réalisée par HPLC-UV et la validation de la méthode a été effectuée par l’expression de plusieurs paramètres : coefficients de corrélation (r2) et pourcentages de déviation, coefficients de variation (CV) et taux de recouvrement moyens (TRe).

La stérilité a été étudiée selon la Pharmacopée en réalisant : la stérilité des milieux de culture (essai de stérilité), la fertilité de ces milieux (essai de fertilité) et la fertilité des milieux dans lesquels ont été ajoutées les préparations (essai d’applicabilité). Deux techniques ont été utilisées : milieux de référence et hémocultures. Les résultats ont été exprimés sous forme de CV et de biais pour comparer les essais et techniques. Deux études de stabilité, physico-chimique et microbiologique, ont été réalisées sur 48 heures en seringues conservées à 4°C puis 28 jours à l’intérieur des pompes SYNCHROMED® II à 37°C, ces 2 étapes étant successives.

RESULTATS

Les r2 sont tous supérieurs à 0,997 et les pourcentages de déviation calculés pour la linéarité sont inférieurs à 15%. Aucun pic de dégradation n’est observé sur le chromatogramme. Les CV obtenus pour l’étude de la répétabilité et de la fidélité intermédiaire sont tous inférieurs à 15%, les intervalles de confiance calculés autour des TRe sont compris dans l’intervalle d’acceptation 90-110%. Lors de l’étude de stabilité physico-chimique, les biais exprimés pour le pH, l’osmolarité et les concentrations au cours des 30 jours, n’excèdent jamais 10% des valeurs initiales.

Lors des essais de fertilité et d’applicabilité, les milieux présentent une croissance microbienne qui varie en fonction du germe, de la technique utilisée et de l’essai effectué. Les CV sont inférieurs à 15%, excepté pour l’essai de fertilité des milieux du C. albicans.

Les biais calculés entre les 2 essais sont très variables mais n’excèdent pas 47,40%. De plus, les biais calculés entre les 2 techniques sont également très variables (de -5,05 à 79,95%).

Le test de stérilité des préparations rend un résultat négatif sur 30 jours.

DISCUSSION

Au vu des résultats, la méthode est dite linéaire, spécifique et indicatrice de stabilité, précise, juste donc exacte. Elle valide le processus de fabrication réalisé par la pharmacie.

Les essais réalisés pour l’étude microbiologique valident le process de fabrication stérile.

En comparant les essais de fertilité et d’applicabilité, il est possible de conclure sur l’absence activité anti-microbienne des préparations en se référant à la norme NF EN 13727. De plus, la technique par hémocultures s’est avérée plus rapide que celle de référence, elle sera donc privilégiée pour les contrôles de routine. Les stabilités, physico-chimique et microbiologique, ont été démontrées, sur 48 heures à 4°C puis sur 28 jours à 37°C.

En raison de l’absence de formulations standardisées de nutrition parentérale couvrant l’ensemble des situations cliniques de néonatologie, l’usage de formulations « à la carte » reste prépondérante. Il est ainsi pertinent d’étendre les connaissances sur la stabilité physique et chimique de ces formulations. Une étude portant sur plusieurs paramètres de stabilité physico-chimiques a été menée sur 11 compositions de poches (sans lipides) représentatives de ces formulations. Pour cela, un relevé des prescriptions de ces poches pédiatriques au CHU de Poitiers a été fait sur une période de 6 mois. La composition d’une poche de base a été définie, ainsi que celle de 10 autres poches se distinguant chacune par la présence d’un composant variant. Ces 11 formulations ont été fabriquées en triplicata sur paillasse, en poche monocompartimentale, et conservées à température réfrigérée. Les contrôles et dosages ont été effectués sur une durée de 7 jours : inspection visuelle, test de limpidité, mesures du pH et de l’osmolalité, dosages du sodium, du potassium, du fer total, du glucose, du calcium ionisé, des vitamines E et B1, du glucose-1-phosphate et de la méthionine. Des tests de dégradation forcés utilisant le chauffage et la lumière ont été menés sur la poche de base. Les résultats obtenus ont permis de dégager des profils de stabilité et d’instabilité de ces différents mélanges. Les résultats obtenus pour les vitamines E et B1 ne permettent pas de conclure quant à leur stabilité, contrairement aux autres composants. Une instabilité retrouvée concerne les poches à forte concentration en glucose où une diminution de la concentration en méthionine est retrouvée, ce qui correspondrait à la réaction de Maillard entre glucose et acides aminés. Certaines méthodes de dosage sont critiquables, mais une adaptation des contrôles réalisés a été faite en fonction des appareils et techniques disponibles.

Introduction

La stérilisation est un procédé spécial pour lequel le résultat ne peut être vérifié sur le produit fini. Il est nécessaire d’en garantir la maîtrise à toutes les étapes du processus. La qualité de la préparation des Dispositifs Médicaux DM stériles dépend en partie de la formation et du comportement du personnel. Bien que des initiatives d’uniformisation des connaissances existent, elles restent insuffisantes. Lors de l’affectation en stérilisation, ce personnel doit acquérir des connaissances nouvelles. Le tutorat est le type de formation privilégiée par les établissements de santé. Cependant il nécessite des outils et référentiels pour son enseignement. En l’absence de support la transmission est uniquement orale et peut de ce fait contribuer à diffuser et entretenir des pratiques non désirées.

Méthode : Afin d’identifier les risques en lien avec les opérateurs et afin de définir les connaissances et les compétences attendues en formation initiale, la stérilisation du Centre Hospitalier d’Angoulême a choisi de mettre en oeuvre une Analyse Préliminaire des Risques APR. Cette analyse a consisté à établir une cartographie des situations dangereuses et une cartographie des risques à partir d’une liste de dangers pouvant affecter l’activité de stérilisation. Dans cette deuxième cartographie, les évènements indésirables ont été décrits sous forme de scénarii et évalués en termes de criticité afin de prioriser nos actions de maîtrise du risque.

Résultats : La cartographie des risques a permis d’identifier les dangers Management et Facteur humain comme ceux ayant le plus fort potentiel de préjudice pour notre activité, en particulier pour les phases de recomposition, stérilisation et lavage. La moitié des scénarii identifiés (121/190) nécessitaient la mise en oeuvre d’action de réduction des risques. Ainsi, le livret élaboré à partir des 25 fiches d’action et des documents qualité explique le processus de stérilisation, tient compte du cheminement des DM et des postes tutorés. Il aborde de manière procédurale et sécuritaire des notions importantes afin de supprimer la part de scénarii de criticité inacceptable et de réduire celle des scénarii tolérables sous contrôles (55/190). Le contrôle du risque résiduel correspond alors à l’enregistrement des tâches opérateurs, à la création d’indicateurs, à la réalisation d’audit et à la formation continue du personnel.

Discussion :

L’APR ne peut prétendre à des résultats exhaustifs et définitifs. Pour cette raison, les risques identifiés doivent être reconsidérés régulièrement. De plus, la création et l’actualisation des procédures, l’achat de nouveaux équipements impliquent la modification, la validation et la diffusion du support de formation.