UPmémoires

Le pentobarbital est un barbiturique utilisé par plusieurs PUI d’hôpitaux pour la sédation des enfants de 2 mois à 6 ans avant les examens d’imagerie afin de faciliter leurs réalisations, diminuer leurs durées et éviter les échecs d’acquisitions d’images dus aux mouvements.

Historiquement, la molécule qui était utilisée dans cette visée et qui avait une efficacité sédative remarquable était l’hydrate de chloral. L’ANSM a publié plusieurs avis depuis 2001 pour informer du risque carcinogène de cette molécule, même en utilisation sporadique. C’est pourquoi des avis de retrait de spécialité contenant l’hydrate de chloral, puis d’éviction d’utilisation de cette molécule dans des préparations hospitalières ont succédé et ont conduit les PUI à choisir d’autres molécules. Le CHU de Poitiers a privilégié le pentobarbital dans les procédures sédatives avant examens d’imagerie, la PUI réalise donc des préparations magistrales pour chaque demande de service. La préparation hospitalière nécessite des données bibliographiques pour appuyer la validation d’une méthode analytique d’une molécule et la stabilité de celle-ci. Le cas échéant, la validation de la méthode analytique devra être réalisée et l’étude de stabilité évaluée. C’était l’objet de cette étude.

Introduction et problématique

Omniprésente dans les actes médicaux, la voie veineuse périphérique concerne 30 à 50 % des patients hospitalisés et, chaque année, plus de 25 millions de cathéters veineux périphériques (CVP) sont posés en France. Selon les études, les complications infectieuses liées à ce geste invasif toucheraient entre 5 et 20 % des VVP posées.

Ce travail propose de conduire une estimation de l’incidence de ces complications et l’évaluation d’un système qui permettrait de les surveiller.

Matériel et méthodes

L’étude est une étude rétrospective randomisée, concernant les patients adultes hospitalisés plus de 48 heures au centre hospitalier de Niort, entre le 1er janvier et le 31 décembre 2016, et qui ont reçu un traitement par voie injectable dans les services de médecine, chirurgie et urgences.

Le nombre de sujets nécessaires est estimé à 350 patients-semaines.

Le repérage des complications est réalisé à partir des éléments cliniques du patient pour estimer l’incidence des complications mécaniques, infectieuses locales et générales.

Les deux systèmes de surveillance proposés s’appuient l’un sur les occurrences de mots-clés dans le dossier informatisé du patient et l’autre sur les codes du PMSI associés au séjour du patient.

Résultats

L’analyse a concerné 311 patients-semaines.

L’incidence des complications liées à la VVP est estimée à 10 % : 5 % de complications mécaniques et 5 % de complications infectieuses. La durée moyenne de cathétérisme est de 6 jours.

Sur l’ensemble des dossiers, 209 mots clés ont été relevés dont plus de 60 % sont issus des transmissions ciblées infirmières. Les sensibilités par mots clés et par groupes de mots ne sont pas satisfaisantes. Seules 9 des 33 complications liées à la VVP sont codées par le DIM.

Discussion et perspectives

Cohérente avec les données de la littérature, l’incidence des complications témoigne que cet événement est fréquent mais est méconnu du personnel hospitalier et des patients.

Que ce soit à partir de mots clés ou à partir du codage du DIM, le système de surveillance ne permet pas de recueillir les informations nécessaires pour un suivi des complications liées aux cathéters. Une surveillance standardisée du point d’insertion du cathéter, qui décrirait également la conduite à tenir en cas de complication, serait certainement plus adaptée.

L’iatrogénie médicamenteuse est apparue lors de ces dernières décennies comme posant un réel problème de santé publique. Ses conséquences tant sanitaires qu’économiques sont en effet préoccupantes et la complexité du parcours des patients, notamment au niveau des interfaces entre la ville et l’hôpital accentue ce constat. Ainsi, la pharmacie hospitalière a évolué vers davantage d’exercice clinique afin de lutter contre cette iatrogénie et de sécuriser la prise en charge médicamenteuse (PECM) tout au long du parcours des patients. Dans ce contexte, les pharmaciens du Centre Hospitalier (CH) de Cognac ont mis en place un programme de conciliation des traitements médicamenteux (CTM) à l’admission des patients dans un premier temps, puis à leur sortie. L’analyse des données de cette activité montre que la stratégie de ciblage « à la demande » employée, qui repose sur une étroite coopération médecin-pharmacien, est pertinente. En outre, ce programme de CTM semble efficace en matière de prévention et de détection des erreurs médicamenteuses. En revanche, son impact sur la complexification de la PECM des patients, objectivée par le calcul du Medication Regimen Complexity Index, et sur les dépenses liées aux prescriptions hospitalières exécutées en ville est insuffisant. Au vu d’un objectif permanent d’optimisation et d’amélioration de la continuité de la PECM entre l’hôpital et la ville, le programme de CTM doit poursuivre son évolution pour devenir davantage interventionnel. Dans ce sens, la déprescription, concept émergeant ces dernières années afin de lutter contre la polyprescription, semble pouvoir s’intégrer et compléter l’offre de pharmacie clinique du CH de Cognac.

INTRODUCTION

L’analgésie intrathécale appartient aux nouvelles techniques de prise en charge de la douleur chronique, notamment chez le patient cancéreux réfractaire aux traitements habituels. Un circuit de prise en charge de ces patients au CHU de Poitiers a été mis en place, dans lequel la pharmacie s’est engagée à fabriquer les seringues, les contrôler et étudier leurs stabilités.

OBJECTIFS

Les objectifs de ce travail ont été de mettre au point une méthode de dosage des 4 analgésiques utilisés au CHU de Poitiers, de valider la stérilité du process de fabrication et d’étudier la stabilité physico-chimique et microbiologique des préparations.

MATERIELS ET METHODES

Le dosage est réalisée par HPLC-UV et la validation de la méthode a été effectuée par l’expression de plusieurs paramètres : coefficients de corrélation (r2) et pourcentages de déviation, coefficients de variation (CV) et taux de recouvrement moyens (TRe).

La stérilité a été étudiée selon la Pharmacopée en réalisant : la stérilité des milieux de culture (essai de stérilité), la fertilité de ces milieux (essai de fertilité) et la fertilité des milieux dans lesquels ont été ajoutées les préparations (essai d’applicabilité). Deux techniques ont été utilisées : milieux de référence et hémocultures. Les résultats ont été exprimés sous forme de CV et de biais pour comparer les essais et techniques. Deux études de stabilité, physico-chimique et microbiologique, ont été réalisées sur 48 heures en seringues conservées à 4°C puis 28 jours à l’intérieur des pompes SYNCHROMED® II à 37°C, ces 2 étapes étant successives.

RESULTATS

Les r2 sont tous supérieurs à 0,997 et les pourcentages de déviation calculés pour la linéarité sont inférieurs à 15%. Aucun pic de dégradation n’est observé sur le chromatogramme. Les CV obtenus pour l’étude de la répétabilité et de la fidélité intermédiaire sont tous inférieurs à 15%, les intervalles de confiance calculés autour des TRe sont compris dans l’intervalle d’acceptation 90-110%. Lors de l’étude de stabilité physico-chimique, les biais exprimés pour le pH, l’osmolarité et les concentrations au cours des 30 jours, n’excèdent jamais 10% des valeurs initiales.

Lors des essais de fertilité et d’applicabilité, les milieux présentent une croissance microbienne qui varie en fonction du germe, de la technique utilisée et de l’essai effectué. Les CV sont inférieurs à 15%, excepté pour l’essai de fertilité des milieux du C. albicans.

Les biais calculés entre les 2 essais sont très variables mais n’excèdent pas 47,40%. De plus, les biais calculés entre les 2 techniques sont également très variables (de -5,05 à 79,95%).

Le test de stérilité des préparations rend un résultat négatif sur 30 jours.

DISCUSSION

Au vu des résultats, la méthode est dite linéaire, spécifique et indicatrice de stabilité, précise, juste donc exacte. Elle valide le processus de fabrication réalisé par la pharmacie.

Les essais réalisés pour l’étude microbiologique valident le process de fabrication stérile.

En comparant les essais de fertilité et d’applicabilité, il est possible de conclure sur l’absence activité anti-microbienne des préparations en se référant à la norme NF EN 13727. De plus, la technique par hémocultures s’est avérée plus rapide que celle de référence, elle sera donc privilégiée pour les contrôles de routine. Les stabilités, physico-chimique et microbiologique, ont été démontrées, sur 48 heures à 4°C puis sur 28 jours à 37°C.

En raison de l’absence de formulations standardisées de nutrition parentérale couvrant l’ensemble des situations cliniques de néonatologie, l’usage de formulations « à la carte » reste prépondérante. Il est ainsi pertinent d’étendre les connaissances sur la stabilité physique et chimique de ces formulations. Une étude portant sur plusieurs paramètres de stabilité physico-chimiques a été menée sur 11 compositions de poches (sans lipides) représentatives de ces formulations. Pour cela, un relevé des prescriptions de ces poches pédiatriques au CHU de Poitiers a été fait sur une période de 6 mois. La composition d’une poche de base a été définie, ainsi que celle de 10 autres poches se distinguant chacune par la présence d’un composant variant. Ces 11 formulations ont été fabriquées en triplicata sur paillasse, en poche monocompartimentale, et conservées à température réfrigérée. Les contrôles et dosages ont été effectués sur une durée de 7 jours : inspection visuelle, test de limpidité, mesures du pH et de l’osmolalité, dosages du sodium, du potassium, du fer total, du glucose, du calcium ionisé, des vitamines E et B1, du glucose-1-phosphate et de la méthionine. Des tests de dégradation forcés utilisant le chauffage et la lumière ont été menés sur la poche de base. Les résultats obtenus ont permis de dégager des profils de stabilité et d’instabilité de ces différents mélanges. Les résultats obtenus pour les vitamines E et B1 ne permettent pas de conclure quant à leur stabilité, contrairement aux autres composants. Une instabilité retrouvée concerne les poches à forte concentration en glucose où une diminution de la concentration en méthionine est retrouvée, ce qui correspondrait à la réaction de Maillard entre glucose et acides aminés. Certaines méthodes de dosage sont critiquables, mais une adaptation des contrôles réalisés a été faite en fonction des appareils et techniques disponibles.

Introduction

La stérilisation est un procédé spécial pour lequel le résultat ne peut être vérifié sur le produit fini. Il est nécessaire d’en garantir la maîtrise à toutes les étapes du processus. La qualité de la préparation des Dispositifs Médicaux DM stériles dépend en partie de la formation et du comportement du personnel. Bien que des initiatives d’uniformisation des connaissances existent, elles restent insuffisantes. Lors de l’affectation en stérilisation, ce personnel doit acquérir des connaissances nouvelles. Le tutorat est le type de formation privilégiée par les établissements de santé. Cependant il nécessite des outils et référentiels pour son enseignement. En l’absence de support la transmission est uniquement orale et peut de ce fait contribuer à diffuser et entretenir des pratiques non désirées.

Méthode : Afin d’identifier les risques en lien avec les opérateurs et afin de définir les connaissances et les compétences attendues en formation initiale, la stérilisation du Centre Hospitalier d’Angoulême a choisi de mettre en oeuvre une Analyse Préliminaire des Risques APR. Cette analyse a consisté à établir une cartographie des situations dangereuses et une cartographie des risques à partir d’une liste de dangers pouvant affecter l’activité de stérilisation. Dans cette deuxième cartographie, les évènements indésirables ont été décrits sous forme de scénarii et évalués en termes de criticité afin de prioriser nos actions de maîtrise du risque.

Résultats : La cartographie des risques a permis d’identifier les dangers Management et Facteur humain comme ceux ayant le plus fort potentiel de préjudice pour notre activité, en particulier pour les phases de recomposition, stérilisation et lavage. La moitié des scénarii identifiés (121/190) nécessitaient la mise en oeuvre d’action de réduction des risques. Ainsi, le livret élaboré à partir des 25 fiches d’action et des documents qualité explique le processus de stérilisation, tient compte du cheminement des DM et des postes tutorés. Il aborde de manière procédurale et sécuritaire des notions importantes afin de supprimer la part de scénarii de criticité inacceptable et de réduire celle des scénarii tolérables sous contrôles (55/190). Le contrôle du risque résiduel correspond alors à l’enregistrement des tâches opérateurs, à la création d’indicateurs, à la réalisation d’audit et à la formation continue du personnel.

Discussion :

L’APR ne peut prétendre à des résultats exhaustifs et définitifs. Pour cette raison, les risques identifiés doivent être reconsidérés régulièrement. De plus, la création et l’actualisation des procédures, l’achat de nouveaux équipements impliquent la modification, la validation et la diffusion du support de formation.

La nutrition parentérale est une technique qui consiste à administrer des nutriments par voie veineuse. Elle est régulièrement utilisée en pédiatrie et notamment pour les nouveau-nés prématurés dont le tube digestif n’est pas fonctionnel. En 2013, des erreurs liées au circuit des nutritions parentérales ont conduit aux décès de plusieurs nourrissons au Centre Hospitalier de Chambéry. Par la suite, une équipe constituée par l’Inspection Générale des Affaires Sociales a mené une enquête nationale sur les pratiques en terme de nutrition parentérale dans les établissements de santé en France. Les recommandations issues du rapport de cette mission insistent sur la sécurisation des différents processus du circuit : prescription, analyse pharmaceutique, préparation, dispensation, transport, stockage, administration. Au CHRU de Brest, après un état des lieux de nos pratiques locales, nous avons souhaité appliquer les recommandations dans chacun de ces domaines. A la PUI, le plan d’actions prioritaires mis en place consiste en une optimisation de notre procédé de fabrication des poches de nutrition parentérale et une mise en place de contrôles quantitatifs de nos préparations.

La recherche clinique est indispensable à l’amélioration de la santé humaine et au progrès des techniques de soins. Cette activité fait partie des trois missions principales des Centres Hospitalo-Universitaires (CHU) et son développement apparaît comme un enjeu stratégique. La Pharmacie à Usage Intérieur (PUI) est chargée de gérer les médicaments expérimentaux et constitue donc une structure support à la recherche. Face aux exigences croissantes des promoteurs et aux demandes des investigateurs et des Délégations à la Recherche Clinique et à l’Innovation, la PUI est amenée à développer son implication dans cette activité. La PUI du CHRU de Tours envisage ainsi d’élargir ses missions relatives à la prise en charge des préparations rendues nécessaires par la recherche biomédicale.

L’objectif était donc de définir l’organisation souhaitée pour pouvoir répondre aux besoins des services investigateurs. Pour cela, un point sur le cadre réglementaire actuel a été nécessaire, y compris pour la prise en charge des médicaments contenants des OGM, sujet d’actualité pour de nombreux CHU. Un état des lieux des pratiques des CHU a ensuite été établi afin d’aboutir à une réflexion sur la réorganisation du secteur des essais cliniques au CHRU de Tours.

Ce travail a permis de mettre en évidence une grande disparité dans les organisations des différents établissements et la nécessité d’optimiser les moyens et compétences. Il parait utile de définir des recommandations communes. Peu d’établissements sont aujourd’hui en capacité d’assurer pendant les heures d’ouverture de la PUI mais également en dehors, la prise en charge des préparations des médicaments expérimentaux. Sur la base de l’expérience de 3 centres hospitaliers, la PUI du CHRU de Tours propose de tester la mise en place d’une astreinte spécifique associée à l’implication de préparateurs sur cette activité sur l’ensemble des sites. Concernant le cas spécifique des études avec OGM, des contraintes techniques restent encore à résoudre.

Cette nouvelle organisation au CHRU de Tours pourrait ainsi permettre de favoriser le développement des études cliniques, tout en garantissant une conformité aux référentiels réglementaires en vigueur.

Introduction : Si l'informatisation des dossiers médicaux et des prescriptions a permis une évolution des prestations de pharmacie clinique grâce notamment, à un meilleur accès aux données du patient, elle a engendré une augmentation importante de la charge de travail pour le pharmacien. Dans un contexte d'effectifs pharmaceutiques restreints, les établissements de santé s'interrogent sur la stratégie à adopter concernant l'analyse pharmaceutique : réaliser une analyse pharmaceutique succincte pour tous les patients hospitalisés, mettre en oeuvre une analyse pharmaceutique plus approfondie pour certains patients seulement, ou mieux encore proposer une analyse pharmaceutique approfondie pour tous les patients. C'est dans ce contexte que le CHU de Poitiers a souhaité définir sa stratégie de mise en oeuvre de la pharmacie clinique avec pour objectif l'optimisation de l'analyse pharmaceutique.

Objectif : Le but de ce travail de thèse est de définir une méthode d'optimisation de l'analyse pharmaceutique des prescriptions. Cette optimisation signifiera à la fois : une analyse exhaustive, la fiabilisation et l’homogénéisation de l’analyse, ainsi que la maitrise du temps de validation.

Matériels et méthodes : Notre méthode consiste en une analyse pharmaceutique complète, basée sur l'identification de Situation Potentiellement Iatrogène (SiPI) c'est à dire toute situation pouvant entraîner un évènement iatrogène évitable ou inévitable, une inefficacité du traitement, ou une prise en charge non optimale. L'optimisation de l'analyse pharmaceutique passe par l'élaboration d'un référentiel de pharmacie clinique. Pour que celui-ci soit le plus adapté possible, chaque SiPI est investiguée selon une méthode rigoureuse en 8 étapes : Constitution d'un groupe de travail, recherches bibliographiques, élaboration d'une grille de recueil de données, briefing des investigateurs, recueil et analyses des données, débriefing de l'investigation et création d'un outil d'aide à la validation, formation à l'utilisation de l'outil, évaluation de l'outil.

Résultats : Au CHU de Poitiers, 25 SiPI ont été identifiées et classées selon 3 critères : le critère "patient" (insuffisance rénale, insuffisance hépatocellulaire, obésité, âge, porteur de sonde entérale), le critère "pharmacologique" (anticoagulants oraux, chimiothérapie orale, médicament hors livret, médicament à marge thérapeutique étroite, médicament torsadogène, opioïdes, nutrition parentérale, médicament diminuant du seuil épileptique, dose de charge, durée de l'antibiothérapie, schéma posologique multiprise), et le critère "stratégie thérapeutique" (thromboprophylaxie, infection urinaire, asthme et BPCO, hypokaliémie, infection pulmonaire, carence martiale, splénectomie/aplasie, diabète de type 2, antibioprophylaxie pré-opératoire). Après investigation de chacune d'elles, les interventions pharmaceutiques (IP) pertinentes ont été retenues et validées par les experts du domaine, et des outils de validation ont ainsi pu être créés. Les 3 exemples d'application de la méthode présentés dans cette thèse (insuffisance rénale, nutrition parentérale, infection urinaire), ont montré lors de l'évaluation, une augmentation du nombre d'IP pertinentes, ainsi qu'une diminution du temps de validation.

Conclusion : Ce référentiel permettra au pharmacien formé à son utilisation, d'identifier rapidement, lors de l'analyse des prescriptions, les IP pertinentes à réaliser pour chaque patient. Il constitue un recueil d'actions de pharmacie clinique efficientes en lien avec les SiPI. Cette stratégie d'analyse pharmaceutique permettra de pallier aux problèmes d'éthique et d'équité que peuvent engendrer des méthodes de sélections des patients, ou d'analyse partielle des prescriptions.

Objet : Détermination de la sensibilité in vitro au céfépime, au mécillinam et à la témocilline des entérobactéries résistantes aux C3G au CHU de Poitiers.

Méthodes : Etude prospective réalisée de septembre 2015 à mars 2016 au CHU de Poitiers sur toutes les entérobactéries résistantes à au moins une céphalosporine de troisième génération (cefotaxime, ceftriaxone ou ceftazidime) sur tout type de prélèvements cliniques. Les sensibilités au mécillinam, au céfépime et à la témocilline ont été déterminées par la méthode des disques et par la réalisation de E-test® en diffusion sur milieu gélosé (CASFM/ EUCAST 2015).

Résultats : Nous avons collecté 282 souches d’entérobactéries dont 148 (52%) étaient de type BLSE ; E.coli (44%) était l’espèce majoritaire. Les taux de sensibilité à la témocilline, au mécillinam et au céfépime étaient respectivement de 62 %, 84 % et 45 %. Parmi les 149 souches urinaires, les taux de sensibilité à la témocilline et au mécillinam étaient respectivement de 62 % et de 89 %. La sensibilité au céfépime était de 82 % sur les souches de type non-BLSE et de 9 % sur les EBLSE.

Conclusion : Les résistances des entérobactéries aux C3G sont en constante augmentation et épargner les carbapénèmes devient une nécessité pour éviter l’émergence des carbapénémases. Le céfépime, le mécillinam et la témocilline représentent de réelles alternatives thérapeutiques pour traiter les infections à entérobactéries résistantes aux C3G. L’utilisation clinique de ces molécules nécessite un dialogue clinico-biologique afin d’individualiser la thérapeutique de chaque patient.