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A l’origine de cette thèse, un constat : le double aveugle engendre de nombreuses problématiques non résolues, bien qu’il soit considéré comme une méthodologie de référence pour les essais cliniques. L’objectif de ce travail est multiple. D’une part, montrer qu’il existe des solutions à certaines problématiques communes. D’autre part, détailler des solutions innovantes, permettant de remédier à des problématiques spécifiques. Enfin, exposer l’importance des retours d’expérience des entreprises pour la diffusion et la généralisation de solutions optimales.

A l’heure actuelle, de nombreuses problématiques liées au double aveugle ont trouvé leur solution. C’est le cas de la comparaison de deux formes pharmaceutiques différentes, avec l’introduction d’un double placebo par exemple. Certains problèmes spécifiques restent toutefois en suspens. Il est alors important que les entreprises créent des solutions spécifiques et adaptées à leurs essais cliniques. Le développement de la méthodologie « Dual Assessor », permettant de maintenir l’aveugle sur les données critiques de l’étude, en est un exemple. Ces initiatives lancées par les entreprises prouvent qu’il est parfois possible de remédier à des situations où le double aveugle semble au départ compromis. Cependant, il est essentiel qu’elles soient diffusées, de façon à ce qu’elles puissent devenir communes et être utilisées par un grand nombre d’acteurs du domaine pharmaceutique.

Les dispositifs médicaux d’aide à la prévention et au traitement des escarres sont des dispositifs utilisés dans la prise en charge des patients susceptibles de développer ou présentant des escarres. Ils sont définis en trois catégories en fonction du niveau de risque de survenue de la maladie et de son indication. Ces dispositifs présentent un enjeu de santé publique pour une meilleure prise en charge du patient devant une pathologie lourde et extrêmement invalidante. Les supports d’aide à la prévention et au traitement des escarres (SAPTE) sont utilisés à l’hôpital, en établissement de santé et à domicile.

Dans le cadre d’une utilisation à domicile et selon sa catégorie, leur remboursement à l’assuré social devra faire l’objet d’une évaluation auprès d’une commission compétente (CNEDiMTS) sous l’égide de la Haute Autorité de Santé (HAS). La commission demande des données techniques et cliniques pour évaluer si le dispositif possède selon leur jugement un service attendu suffisant pour sa prise en charge par l’assurance maladie.

Il est présenté dans ce travail, une étude clinique répondant aux recommandations de la CNEDiMTS dont le but est d’apporter des données cliniques qui visent à démontrer l’intérêt clinique du dispositif évalué. La méthodologie d’une étude observationnelle non comparative ainsi que les recommandations de la CNEDIMTS pour la réalisation d’une étude y sont discutées. L’étude a été conduite chez 83 patients à risque moyen à élévé, couchés 15h à 20h par jour au lit et sans escarre à l’inclusion. Sur une période de suivi de 35 jours, 1,2% (IC95% [0,03% à 6,53%]) ont présenté une escarre en zone d’appui en position allongée. L’objectif de performance prédéfini au protocole a été atteint et a permis de démontrer l’intérêt clinique du dispositif à l’étude.

Les données cliniques de cette étude ont été analysées par la CNEDiMTS ce qui a conduit à l’attribution d’un service attendu suffisant et donc à obtenir le remboursement du dispositif aux assurés sociaux. L’étude présentée dans cette thèse est donc adaptée pour l’accès au remboursement en France d’un dispositif d’aide à la prévention et au traitement des escarres.

Le remboursement des dispositifs médicaux est un sujet crucial puisqu’il conditionne l’accès du malade à un produit dont on aura reconnu l’utilité et l’efficacité : sa diffusion valorisera le travail de recherche et de conception du laboratoire en amont, en assurant sa santé financière pour d’autres projets innovants.

Le retour d’expérience de 2 ans d’activité dans le domaine d’accès au marché (au sein de deux laboratoires pharmaceutiques) est présenté ici.

Le travail de réflexion préalable au lancement d’un projet de demande de remboursement m’a amené à me pencher sur des situations spécifiques telles que :

- Etude clinique non spécifique et équivalence

- Consensus scientifique français non favorable

- Population cible faible

- Impact sur l’organisation des soins

- Impact sur la qualité de vie du patient

- Anticipation de la réévaluation

A l’issue de cet exposé est abordée la question de la faisabilité d’un projet de remboursement sur la base de ses chances de réussites, avec référence au fait que l’avis du patient et du soignant peuvent représenter un critère déterminant, indépendamment de l’efficacité avérée d’un dispositif médical donné et de son impact sur les dépenses de santé et l’organisation des soins.

D’un point de vue médico-économique, l’accent est mis sur l’importance de répondre aux besoins de la Haute Autorité de Santé et aux attentes du Ministère des solidarités et de la santé, l’efficience d’un dispositif médical étant indissociable de l’observance et de la responsabilisation du patient, deux éléments clés de la rentabilité d’un traitement en termes d’économie de santé.

La Commission de la Transparence (CT) est une instance scientifique qui évalue les médicaments, quelle que soit l’aire thérapeutique, en vue de leur prise en charge par la solidarité nationale. Elle s’appuie sur le service médical rendu (SMR), permettant la recommandation du remboursement et l’amélioration du service médical rendu (ASMR), quantifiant l’apport d’un médicament par rapport à l’existant dans une indication donnée. Ces dernières années, ces deux critères ont fait l’objet de critiques récurrentes fondées essentiellement sur leur chevauchement, avec un SMR partiellement comparatif. Afin de moderniser ces deux indicateurs, la Haute Autorité de santé (HAS) a construit, dès 2012, un projet d’indicateur unique, appelé intérêt thérapeutique relatif, qui après expérimentation n’a pas été retenu. A l’issu de ces travaux, la Ministre de la santé a chargé, en 2015, Dominique POLTON de dresser un bilan des difficultés rencontrées lors de l’évaluation des produits de santé. Le rapport POLTON a souligné le manque de lisibilité et de prédictibilité du système actuel d’accès au remboursement. Plusieurs scénarios d’évolution du couple SMR/ASMR ont été proposés, dont un pouvant s’appliquer sans bouleverser l’architecture générale (sans modifications législatives) et dont la HAS s’est emparée.

Dans ce contexte, le service Evaluation des médicaments de la HAS a souhaité mettre à jour la doctrine de la CT pour améliorer la lisibilité des avis rendus et la prédictibilité des décisions à droit constant. Pour se faire il a souhaité disposer d’un bilan récent des déterminants de l’appréciation du SMR et de l’ASMR des médicaments par aire thérapeutique, pour ainsi être en mesure de clarifier la doctrine implicite de la Commission.

L’objectif principal de ce travail a été d’analyser les critères influençant l’appréciation et la gradation du SMR et de l’ASMR des médicaments cardiovasculaires par la CT. Une étude rétrospective descriptive a été mise en place et a porté sur l’ensemble des médicaments cardiovasculaires évalués par la CT entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2015 dans le cadre d’une primo-inscription ou d’une extension d’indication instruit en procédure complète.

Sur la période de l’étude, 28 médicaments cardiovasculaires représentant 44 indications ou sous-indications ont été évalués par la CT. Près de 8 indications sur 10 ont obtenu un avis favorable au remboursement (SMR suffisant) et la quasi-totalité n’ont pas apporté d’AMSR (ASMR V). Les critères déterminants la gradation du SMR des médicaments cardiovasculaires ont été le rapport efficacité/effets indésirables et la place dans la stratégie thérapeutique. L’appréciation de l’ASMR de ces médicaments est apparue associée à la qualité de la démonstration scientifique et au besoin médical.

Les résultats de cette étude ont été confrontés à ceux du rapport POLTON, portant sur l’ensemble des médicaments évalués en 2014, et à ceux des autres états des lieux réalisés par le service Evaluation des médicaments en oncologie, diabétologie, vaccin et antibiothérapie. Compte tenu des différences observées, la standardisation de ces critères ainsi que la mise en place d’une doctrine précise déclinable à l’ensemble des aires thérapeutiques semblent, à ce jour, difficiles. Néanmoins, un socle de constat commun a été identifié.

Les différents états des lieux réalisés ont offert un panorama utile et préliminaire à la mise à jour de la doctrine de la CT. Ils ont ainsi permis à la Commission d’analyser rétrospectivement ses modalités d’évaluation des médicaments, pour aujourd’hui être en capacité, si elle le souhaite, de les modifier.

Avant qu’un médicament puisse être administré à un patient il devra passer par plusieurs étapes : le développement pharmaceutique.

C’est un processus long allant de la découverte du principe actif à sa commercialisation, en passant par la formulation galénique, aux études pré cliniques et cliniques. A côté de l’aspect scientifique de la recherche, il y a la partie réglementaire qui aide à assurer que le Sponsor d’une étude soit bien en accord avec les recommandations d’un pays donné.

Dans cette thèse est abordé l’aspect réglementaire aux États-Unis, à travers les autorisations, tout d’abord d’étudier le produit chez l’homme, puis une fois les données scientifiques positives, de l’enregistrer pour le commercialiser.

Le règlement pédiatrique N°1901/2006 est entré en vigueur dans l'Union européenne le 26 janvier 2007.

Son objectif est d'améliorer la santé des enfants en Europe, en facilitant le développement et la disponibilité des médicaments pour les enfants âgés de 0 à 17 ans, en assurant que ces médicaments sont de qualité appropriée et en améliorant la disponibilité des informations d’utilisation des médicaments au sein des diverses populations pédiatriques.

Celui-ci instaure l’obligation de plan d’investigation pédiatrique (PIP) pour tout nouveau médicament en Europe avec des incitations en contreparties.

10 ans après la mise en place de ce règlement en Europe, un bilan est en cours de rédaction par la Commission Européenne. L'effet positif du règlement sur la recherche pédiatrique au sein de l'union européenne a été largement reconnu par les industriels, l’EMA et le comité pédiatrique.

Face à l'épidémie de Zika qui sévit en Amérique du Sud depuis 2015 et l’explosion du nombre de cas de microcéphalie liée au virus, l’Organisation mondiale de la santé a décrété le 1er février 2016 que la propagation du virus constituait une urgence de santé publique de portée internationale.

Fort de la mise sur le marché du premier vaccin contre la dengue, Sanofi Pasteur a décidé de mettre à profit son expertise dans le domaine des maladies infectieuses et des flavivirus afin de mettre au point un vaccin contre ce virus dans les plus brefs délais. Le rôle du Market Access et de l’Evaluation médico-économique est central dans la réponse du laboratoire. Ses activités viennent soutenir le développement clinique du vaccin en contribuant à la définition d’un profil produit optimal en termes de valeur et d’impact en santé publique.

Dans cette démarche, un modèle médico-économique a été développé par le département sur la situation épidémiologique du Brésil.

Pour faire face à une baisse de productivité et de grandissantes contraintes externes concernant la recherche et le développement de nouveaux médicaments, l’industrie pharmaceutique s’est progressivement orientée vers des stratégies d’ « open innovation » . Les protagonistes impliqués dans la découverte de médicaments travaillent maintenant dans une industrie fragmentée, où la recherche de nouvelles molécules provient également des laboratoires universitaires et des startups. Cette innovation et ces différents acteurs sont concentrés dans des écosystèmes scientifiques, la Californie étant un des plus proéminents. En prenant l’exemple de l’entreprise Sanofi, cette thèse explore les différentes approches d’open innovation dans cet écosystème en les comparant avec celles de ces concurrents. Les incubateurs de startups représentent des acteurs relativement nouveaux et offrent différents modes de collaboration avec l’industrie pharmaceutique. Dans une perspective d’open innovation, ces partenariats peuvent permettre une meilleur visibilité, un meilleur accès aux opportunités et améliorer l’image en tant que partenaire, bien qu’il soit encore trop tôt pour évaluer les réelles conséquences sur les deals et les nouveaux médicaments. La conclusion de cette thèse porte sur la façon dont Sanofi pourrait bénéficier de telles interactions avec les incubateurs.

Le cahier d’observation est le moyen permettant de collecter les données patient lors d’une étude clinique. Parmi toutes les données saisies par le médecin investigateur se trouvent des champs texte libre présents notamment dans la description des évènements indésirables. Ces champs texte contiennent des concepts médicaux importants qu’il est nécessaire d’analyser pour établir le profil de tolérance du candidat médicament. Pour permettre cette étape d’analyse, il est nécessaire de codifier ces concepts médicaux grâce à un dictionnaire international de référence : Le MedDRA. Cette activité, très partiellement automatisable à ce jour, demande au codeur humain un effort constant pour maintenir homogénéité et cohérence du codage dans la durée, mais également avec les autres codeurs.

L’objectif de ces travaux a été de programmer un prototype d’outil permettant l’extraction automatique des codes en provenance des descriptions d’évènements indésirables patient. Ce prototype utilise une technologie de text mining open source (Apache lucène) et s’appuie également sur les données issues d’une ontologie sémiologique afin de faciliter l’identification des termes à coder.

Les performances text mining de l’outil ont été comparées dans un premier temps à une base de données de référence, codée par l’humain, et également avec un outil du marché. Dans ce cadre, nous montrons que nous obtenons des résultats acceptables.

Dans un second temps nous avons étudié l’effet de l’ontologie sémiologique additionné à celui du text mining via des jeux d’essai ainsi que sur une base de données codée. Les résultats montrent que dans la version actuelle, seule une faible quantité d’évènements indésirables obtient un codage correct mais que des évolutions pourront permettre l’amélioration de ces résultats.

Ce travail tend vers la conception d’un outil de codage des données médicales offrant rapidité et homogénéité afin d’assister l’humain dans son travail.

L’amélioration du système de santé, la découverte d’innovations thérapeutiques est une priorité pour un pays. La recherche clinique est de ce fait, une activité primordiale pour la France qui repousse toujours les limites du progrès de la médecine au service de sa population. La recherche clinique permet aux patients d’accéder à des thérapies innovantes tout en améliorant la prise en charge médicale actuelle. De dimension internationale, la recherche clinique d’un pays se doit d’être attractive pour rester performante et compétitive. Cependant aujourd’hui le constat du Leem est sans équivoque : « l’attractivité de la recherche clinique en France est en déclin ».

La recherche clinique française ne parvient plus à maintenir sa compétitive face une montée de la concurrence internationale de plus en plus redoutable.

La mise en place d’études cliniques sur le territoire français requiert des démarches administratives et réglementaires longues et pesantes. Ces délais sont de réelles contraintes pour l’industrie pharmaceutique qui est engagée quotidiennement dans une course contre la montre pour la mise sur le marché de ses nouvelles thérapies vis-à-vis de ses plus proches concurrents. La perte d’attractivité de la France s’exprime également en termes de nombres de patients inclus dans les études cliniques conduites à l’intérieur des frontières hexagonales. Les équipes françaises de recherche clinique rencontrent des difficultés grandissantes dans le recrutement de patients souhaitant participer à leurs études. Le taux de recrutement est pourtant un critère majeur de compétitivité permettant de se défendre sur la scène internationale.

Le déclin de la recherche clinique en France est une préoccupation nationale. Le LEEM, le Ministère de la santé, les autorités de santé, les laboratoires pharmaceutiques, le corps médical, l’ensemble des acteurs du système de santé publique se mobilisent pour tenter de redynamiser cette activité essentielle pour le pays. Dans ce contexte de prise de conscience collective, chacun fait preuve de réactivité pour proposer : de nouveaux textes législatifs, de nouveaux décrets, un remaniement des procédures réglementaires à la conquête de l’harmonisation et de la simplicité, une meilleure transparence, de l’information et de l’accompagnement, des formations tournées vers une professionnalisation de la recherche clinique.

La recherche clinique tricolore se mobilise pour un regain de sa compétitivité pour redevenir « un grand pays de la recherche clinique » attractif.