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Avant qu’un médicament puisse être administré à un patient il devra passer par plusieurs étapes : le développement pharmaceutique.

C’est un processus long allant de la découverte du principe actif à sa commercialisation, en passant par la formulation galénique, aux études pré cliniques et cliniques. A côté de l’aspect scientifique de la recherche, il y a la partie réglementaire qui aide à assurer que le Sponsor d’une étude soit bien en accord avec les recommandations d’un pays donné.

Dans cette thèse est abordé l’aspect réglementaire aux États-Unis, à travers les autorisations, tout d’abord d’étudier le produit chez l’homme, puis une fois les données scientifiques positives, de l’enregistrer pour le commercialiser.

La Commission de la Transparence (CT) est une instance scientifique qui évalue les médicaments, quelle que soit l’aire thérapeutique, en vue de leur prise en charge par la solidarité nationale. Elle s’appuie sur le service médical rendu (SMR), permettant la recommandation du remboursement et l’amélioration du service médical rendu (ASMR), quantifiant l’apport d’un médicament par rapport à l’existant dans une indication donnée. Ces dernières années, ces deux critères ont fait l’objet de critiques récurrentes fondées essentiellement sur leur chevauchement, avec un SMR partiellement comparatif. Afin de moderniser ces deux indicateurs, la Haute Autorité de santé (HAS) a construit, dès 2012, un projet d’indicateur unique, appelé intérêt thérapeutique relatif, qui après expérimentation n’a pas été retenu. A l’issu de ces travaux, la Ministre de la santé a chargé, en 2015, Dominique POLTON de dresser un bilan des difficultés rencontrées lors de l’évaluation des produits de santé. Le rapport POLTON a souligné le manque de lisibilité et de prédictibilité du système actuel d’accès au remboursement. Plusieurs scénarios d’évolution du couple SMR/ASMR ont été proposés, dont un pouvant s’appliquer sans bouleverser l’architecture générale (sans modifications législatives) et dont la HAS s’est emparée.

Dans ce contexte, le service Evaluation des médicaments de la HAS a souhaité mettre à jour la doctrine de la CT pour améliorer la lisibilité des avis rendus et la prédictibilité des décisions à droit constant. Pour se faire il a souhaité disposer d’un bilan récent des déterminants de l’appréciation du SMR et de l’ASMR des médicaments par aire thérapeutique, pour ainsi être en mesure de clarifier la doctrine implicite de la Commission.

L’objectif principal de ce travail a été d’analyser les critères influençant l’appréciation et la gradation du SMR et de l’ASMR des médicaments cardiovasculaires par la CT. Une étude rétrospective descriptive a été mise en place et a porté sur l’ensemble des médicaments cardiovasculaires évalués par la CT entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2015 dans le cadre d’une primo-inscription ou d’une extension d’indication instruit en procédure complète.

Sur la période de l’étude, 28 médicaments cardiovasculaires représentant 44 indications ou sous-indications ont été évalués par la CT. Près de 8 indications sur 10 ont obtenu un avis favorable au remboursement (SMR suffisant) et la quasi-totalité n’ont pas apporté d’AMSR (ASMR V). Les critères déterminants la gradation du SMR des médicaments cardiovasculaires ont été le rapport efficacité/effets indésirables et la place dans la stratégie thérapeutique. L’appréciation de l’ASMR de ces médicaments est apparue associée à la qualité de la démonstration scientifique et au besoin médical.

Les résultats de cette étude ont été confrontés à ceux du rapport POLTON, portant sur l’ensemble des médicaments évalués en 2014, et à ceux des autres états des lieux réalisés par le service Evaluation des médicaments en oncologie, diabétologie, vaccin et antibiothérapie. Compte tenu des différences observées, la standardisation de ces critères ainsi que la mise en place d’une doctrine précise déclinable à l’ensemble des aires thérapeutiques semblent, à ce jour, difficiles. Néanmoins, un socle de constat commun a été identifié.

Les différents états des lieux réalisés ont offert un panorama utile et préliminaire à la mise à jour de la doctrine de la CT. Ils ont ainsi permis à la Commission d’analyser rétrospectivement ses modalités d’évaluation des médicaments, pour aujourd’hui être en capacité, si elle le souhaite, de les modifier.

Le règlement pédiatrique N°1901/2006 est entré en vigueur dans l'Union européenne le 26 janvier 2007.

Son objectif est d'améliorer la santé des enfants en Europe, en facilitant le développement et la disponibilité des médicaments pour les enfants âgés de 0 à 17 ans, en assurant que ces médicaments sont de qualité appropriée et en améliorant la disponibilité des informations d’utilisation des médicaments au sein des diverses populations pédiatriques.

Celui-ci instaure l’obligation de plan d’investigation pédiatrique (PIP) pour tout nouveau médicament en Europe avec des incitations en contreparties.

10 ans après la mise en place de ce règlement en Europe, un bilan est en cours de rédaction par la Commission Européenne. L'effet positif du règlement sur la recherche pédiatrique au sein de l'union européenne a été largement reconnu par les industriels, l’EMA et le comité pédiatrique.

Face à l'épidémie de Zika qui sévit en Amérique du Sud depuis 2015 et l’explosion du nombre de cas de microcéphalie liée au virus, l’Organisation mondiale de la santé a décrété le 1er février 2016 que la propagation du virus constituait une urgence de santé publique de portée internationale.

Fort de la mise sur le marché du premier vaccin contre la dengue, Sanofi Pasteur a décidé de mettre à profit son expertise dans le domaine des maladies infectieuses et des flavivirus afin de mettre au point un vaccin contre ce virus dans les plus brefs délais. Le rôle du Market Access et de l’Evaluation médico-économique est central dans la réponse du laboratoire. Ses activités viennent soutenir le développement clinique du vaccin en contribuant à la définition d’un profil produit optimal en termes de valeur et d’impact en santé publique.

Dans cette démarche, un modèle médico-économique a été développé par le département sur la situation épidémiologique du Brésil.

Pour faire face à une baisse de productivité et de grandissantes contraintes externes concernant la recherche et le développement de nouveaux médicaments, l’industrie pharmaceutique s’est progressivement orientée vers des stratégies d’ « open innovation » . Les protagonistes impliqués dans la découverte de médicaments travaillent maintenant dans une industrie fragmentée, où la recherche de nouvelles molécules provient également des laboratoires universitaires et des startups. Cette innovation et ces différents acteurs sont concentrés dans des écosystèmes scientifiques, la Californie étant un des plus proéminents. En prenant l’exemple de l’entreprise Sanofi, cette thèse explore les différentes approches d’open innovation dans cet écosystème en les comparant avec celles de ces concurrents. Les incubateurs de startups représentent des acteurs relativement nouveaux et offrent différents modes de collaboration avec l’industrie pharmaceutique. Dans une perspective d’open innovation, ces partenariats peuvent permettre une meilleur visibilité, un meilleur accès aux opportunités et améliorer l’image en tant que partenaire, bien qu’il soit encore trop tôt pour évaluer les réelles conséquences sur les deals et les nouveaux médicaments. La conclusion de cette thèse porte sur la façon dont Sanofi pourrait bénéficier de telles interactions avec les incubateurs.

Le cahier d’observation est le moyen permettant de collecter les données patient lors d’une étude clinique. Parmi toutes les données saisies par le médecin investigateur se trouvent des champs texte libre présents notamment dans la description des évènements indésirables. Ces champs texte contiennent des concepts médicaux importants qu’il est nécessaire d’analyser pour établir le profil de tolérance du candidat médicament. Pour permettre cette étape d’analyse, il est nécessaire de codifier ces concepts médicaux grâce à un dictionnaire international de référence : Le MedDRA. Cette activité, très partiellement automatisable à ce jour, demande au codeur humain un effort constant pour maintenir homogénéité et cohérence du codage dans la durée, mais également avec les autres codeurs.

L’objectif de ces travaux a été de programmer un prototype d’outil permettant l’extraction automatique des codes en provenance des descriptions d’évènements indésirables patient. Ce prototype utilise une technologie de text mining open source (Apache lucène) et s’appuie également sur les données issues d’une ontologie sémiologique afin de faciliter l’identification des termes à coder.

Les performances text mining de l’outil ont été comparées dans un premier temps à une base de données de référence, codée par l’humain, et également avec un outil du marché. Dans ce cadre, nous montrons que nous obtenons des résultats acceptables.

Dans un second temps nous avons étudié l’effet de l’ontologie sémiologique additionné à celui du text mining via des jeux d’essai ainsi que sur une base de données codée. Les résultats montrent que dans la version actuelle, seule une faible quantité d’évènements indésirables obtient un codage correct mais que des évolutions pourront permettre l’amélioration de ces résultats.

Ce travail tend vers la conception d’un outil de codage des données médicales offrant rapidité et homogénéité afin d’assister l’humain dans son travail.

L’amélioration du système de santé, la découverte d’innovations thérapeutiques est une priorité pour un pays. La recherche clinique est de ce fait, une activité primordiale pour la France qui repousse toujours les limites du progrès de la médecine au service de sa population. La recherche clinique permet aux patients d’accéder à des thérapies innovantes tout en améliorant la prise en charge médicale actuelle. De dimension internationale, la recherche clinique d’un pays se doit d’être attractive pour rester performante et compétitive. Cependant aujourd’hui le constat du Leem est sans équivoque : « l’attractivité de la recherche clinique en France est en déclin ».

La recherche clinique française ne parvient plus à maintenir sa compétitive face une montée de la concurrence internationale de plus en plus redoutable.

La mise en place d’études cliniques sur le territoire français requiert des démarches administratives et réglementaires longues et pesantes. Ces délais sont de réelles contraintes pour l’industrie pharmaceutique qui est engagée quotidiennement dans une course contre la montre pour la mise sur le marché de ses nouvelles thérapies vis-à-vis de ses plus proches concurrents. La perte d’attractivité de la France s’exprime également en termes de nombres de patients inclus dans les études cliniques conduites à l’intérieur des frontières hexagonales. Les équipes françaises de recherche clinique rencontrent des difficultés grandissantes dans le recrutement de patients souhaitant participer à leurs études. Le taux de recrutement est pourtant un critère majeur de compétitivité permettant de se défendre sur la scène internationale.

Le déclin de la recherche clinique en France est une préoccupation nationale. Le LEEM, le Ministère de la santé, les autorités de santé, les laboratoires pharmaceutiques, le corps médical, l’ensemble des acteurs du système de santé publique se mobilisent pour tenter de redynamiser cette activité essentielle pour le pays. Dans ce contexte de prise de conscience collective, chacun fait preuve de réactivité pour proposer : de nouveaux textes législatifs, de nouveaux décrets, un remaniement des procédures réglementaires à la conquête de l’harmonisation et de la simplicité, une meilleure transparence, de l’information et de l’accompagnement, des formations tournées vers une professionnalisation de la recherche clinique.

La recherche clinique tricolore se mobilise pour un regain de sa compétitivité pour redevenir « un grand pays de la recherche clinique » attractif.

Le cancer du sein est le cancer féminin le plus fréquent en France et dans le monde. Quel que soit le type de cancer, son stade ou encore son grade, la prise en charge du cancer du sein s’organise autour de plusieurs approches complémentaires et souvent associées : la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, les thérapies ciblées et l’hormonothérapie. Bien que les protocoles de traitements anticancéreux améliorent les chances de guérison et minimisent le risque de récidive, les effets secondaires associés à ces derniers, notamment les effets dermatologiques en raison de leur caractère affichant, ont un impact majeur sur la qualité de vie des patientes traitées, à la fois pendant et après la thérapie.

Soigner demeure l’objectif premier mais la prise en charge doit, de plus en plus, s’insérer dans une prise en compte plus large de la personne, touchée dans toutes les sphères de sa vie par la maladie, en contribuant à améliorer sa qualité de vie et son bien-être. La cure thermale se positionne ainsi parmi les soins de support oncodermatologiques susceptibles de limiter les effets indésirables cutanés engendrés par les traitements anticancéreux. Au-delà des soins visant à améliorer les affections cutanées, le séjour en cure thermale dans un environnement calme, propice au repos, entouré d’un personnel bienveillant et à l’écoute, peut contribuer à améliorer les états psychique et physique généraux des patientes prises en charge. Les Laboratoires Pierre Fabre ont donc conduit une étude clinique multicentrique randomisée contrôlée (un groupe « cure » comparé à un groupe contrôle) à la Station thermale d’Avène afin de démontrer scientifiquement les propriétés d’une cure thermale spécifique dans ce contexte de prise en charge post-traitement d’un cancer du sein.

Les résultats observés dans le groupe contrôle n’ayant pas réalisé de cure thermale, mettent clairement en évidence que le fardeau engendré par les traitements perdure après la fin de la prise en charge du cancer. De même, la toxicité dermatologique induite par les traitements anticancéreux ne s’amende que très lentement, au détriment de l’image de soi et du bien-être général des patientes. Il apparait cependant que la réalisation d’une cure thermale avec des soins spécifiques améliore plus rapidement et de façon significative les effets indésirables dermatologiques induits par les traitements anticancéreux ainsi que la qualité de vie des patientes, tout en étant bien tolérée. En effet, les résultats de cette étude ont démontré qu’une cure thermale à la Station d’Avène entrainait une résolution complète de la xérose chez toutes les patientes inclues et une réduction de la fréquence des indurations cutanées, toxicités unguéales, prurits et hyperpigmentations. Le bénéfice d’une telle cure a également été mis en évidence au travers des questionnaires de qualité de vie avec : une amélioration de 82% du score de DLQI, une amélioration de plus de 40% des dimensions image corporelle, lymphoedème, symptômes au niveau du sein et effets secondaires liés au traitement du cancer du sein du questionnaire QLQ-BR23, ainsi qu’une amélioration de 20% du sentiment de bien-être psychologique mesuré par l’échelle PGWBI.

L’ensemble des résultats de cette étude indique qu’une cure thermale spécifique à la Station d’Avène, proposée à des femmes souffrant d’un cancer du sein, à l’issue de leurs traitements locaux et systémiques, améliore leur qualité de vie et leur bien-être, en aidant notamment à l’amélioration des symptômes dermatologiques fréquemment générés par les stratégies thérapeutiques lourdes, tout en étant très bien tolérée.

Le règlement (CE) n° 1901/2006, entré en vigueur le 26 janvier 2007, a pour but de faciliter l’accessibilité des médicaments à la population pédiatrique tout en assurant des recherches éthiques et de qualité.

Ce texte instaure l’obligation pour les industriels de conduire des plans d’investigation pédiatrique pour les nouvelles molécules arrivant en développement. En contrepartie, certaines mesures de récompenses sont également prévues par le règlement. Bien que les essais cliniques pédiatriques puissent s’avérer plus complexes qu’une étude classique chez l’adulte, les promoteurs doivent désormais prendre en compte ce développement pédiatrique. Une des clefs de la réussite d’un programme pédiatrique est d’anticiper au maximum les différents points bloquants qui pourraient survenir avec ces études particulières.

L’objectif étant de mettre sur le marché des médicaments sûrs, de qualité et efficace à destination de la population pédiatrique, mais aussi de réduire le nombre de prescriptions hors-AMM qui peuvent s’avérer dangereuses. Un premier retour de ce nouveau règlement montre un impact positif de ce dernier sur la commercialisation de médicaments indiqués en pédiatrie. Il faudra néanmoins plus de recul afin de tirer des conclusions définitives, du fait de la durée du développement d’un nouveau médicament.

Suite au scandale sanitaire du Thalidomide, la Commission Européenne a introduit à travers sa directive 65/65/CE du 26 Janvier 1965 la notion d’AMM, aujourd’hui définie par la directive 2001/83/CE, ainsi que le contenu des dossiers d’AMM.

Ces dossiers d’AMM ont depuis beaucoup évolué de par leurs formats, la quantité de données exigées, leurs médias de soumission ainsi que par leurs procédures d’enregistrement.

Les problèmes posés par l’accès à l’information et la gestion documentaires des dossiers soumis au format papier ont amené l’EMA et l’industrie pharmaceutique à unir leurs efforts pour élaborer conjointement la feuille de route de la soumission électronique européenne diffusée par l’EMA le 7 novembre 2014.

Cette thèse présente les actions passées et à venir mises en place et décrites dans cette feuille de route pour mettre en place une soumission électronique européenne de qualité.