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Le parcours d’accès du médicament au marché et des patients au médicament innovant résulte d’un parcours réglementé, sécurisé, qui comprend plusieurs étapes. Après avoir fait l’objet d’une phase de recherche et de développement, le médicament innovant est évalué par les autorités compétentes afin d’obtenir son Autorisation de Mise sur le Marché. En France, le médicament est ensuite évalué par la Haute Autorité de Santé pour définir son taux de remboursement et par le Comité Economique des Produits de Santé pour déterminer son prix. Ce n’est qu’à l’issue de ces étapes, que le médicament innovant sera mis à disposition des patients de manière effective. Nous pouvons cependant constater certaines lenteurs, lourdeurs administratives et certains freins qui affectent cette voie de droit commun et qui impactent directement le droit d’accès des patients au médicament.

En France, ces limites d’accès aux innovations via la voie de droit commun sont à relativiser du fait d’autres canaux d’accès précoce au médicament : les essais cliniques, les Autorisations Temporaires d’Utilisation et les Recommandations Temporaires d’Utilisation. Ces voies d’accès, très encadrées, permettent de mettre à disposition de patients un médicament innovant, en amont de sa mise à disposition effective sur le marché.

Ces voies d’accès précoces sont particulièrement utilisées dans le domaine de l’oncologie, un secteur aux innovations prometteuses, notamment avec l’arrivée de l’immunothérapie spécifique. L’accélération de l’accès des patients à ces traitements innovants doit cependant s’effectuer dans un équilibre délicat avec l'impératif de sécurité des patients et l’accompagnement financier de notre système d'Assurance Maladie.

L’arrivée récente des cellules CAR-T, une nouvelle immunothérapie spécifique, bouleverse ainsi les pratiques et les prises en charge de notre système de santé. Afin de maintenir un accès rapide, équitable et universel à ces nouveaux traitements, notre système de santé va donc devoir s’adapter pour accueillir avec souplesse ces innovations.

Le RGPD, et plus généralement l'encadrement réglementaire relatif à la protection des données personnelles, a renforcé la prise de conscience de ces enjeux dans la recherche en santé. Toutefois, c'est un texte difficile à appréhender sans une bonne connaissance des notions qu'il aborde.

Cette thèse vise à clarifier les principales notions et principes de la réglementation, leur application à la recherche en santé, et fait état des difficultés qui restent à surmonter par les acteurs de la recherche pour le plein essor de l'exploitation sécurisée des données dans le domaine de la santé.

A l’origine de cette thèse, un constat : le double aveugle engendre de nombreuses problématiques non résolues, bien qu’il soit considéré comme une méthodologie de référence pour les essais cliniques. L’objectif de ce travail est multiple. D’une part, montrer qu’il existe des solutions à certaines problématiques communes. D’autre part, détailler des solutions innovantes, permettant de remédier à des problématiques spécifiques. Enfin, exposer l’importance des retours d’expérience des entreprises pour la diffusion et la généralisation de solutions optimales.

A l’heure actuelle, de nombreuses problématiques liées au double aveugle ont trouvé leur solution. C’est le cas de la comparaison de deux formes pharmaceutiques différentes, avec l’introduction d’un double placebo par exemple. Certains problèmes spécifiques restent toutefois en suspens. Il est alors important que les entreprises créent des solutions spécifiques et adaptées à leurs essais cliniques. Le développement de la méthodologie « Dual Assessor », permettant de maintenir l’aveugle sur les données critiques de l’étude, en est un exemple. Ces initiatives lancées par les entreprises prouvent qu’il est parfois possible de remédier à des situations où le double aveugle semble au départ compromis. Cependant, il est essentiel qu’elles soient diffusées, de façon à ce qu’elles puissent devenir communes et être utilisées par un grand nombre d’acteurs du domaine pharmaceutique.

Les dispositifs médicaux d’aide à la prévention et au traitement des escarres sont des dispositifs utilisés dans la prise en charge des patients susceptibles de développer ou présentant des escarres. Ils sont définis en trois catégories en fonction du niveau de risque de survenue de la maladie et de son indication. Ces dispositifs présentent un enjeu de santé publique pour une meilleure prise en charge du patient devant une pathologie lourde et extrêmement invalidante. Les supports d’aide à la prévention et au traitement des escarres (SAPTE) sont utilisés à l’hôpital, en établissement de santé et à domicile.

Dans le cadre d’une utilisation à domicile et selon sa catégorie, leur remboursement à l’assuré social devra faire l’objet d’une évaluation auprès d’une commission compétente (CNEDiMTS) sous l’égide de la Haute Autorité de Santé (HAS). La commission demande des données techniques et cliniques pour évaluer si le dispositif possède selon leur jugement un service attendu suffisant pour sa prise en charge par l’assurance maladie.

Il est présenté dans ce travail, une étude clinique répondant aux recommandations de la CNEDiMTS dont le but est d’apporter des données cliniques qui visent à démontrer l’intérêt clinique du dispositif évalué. La méthodologie d’une étude observationnelle non comparative ainsi que les recommandations de la CNEDIMTS pour la réalisation d’une étude y sont discutées. L’étude a été conduite chez 83 patients à risque moyen à élévé, couchés 15h à 20h par jour au lit et sans escarre à l’inclusion. Sur une période de suivi de 35 jours, 1,2% (IC95% [0,03% à 6,53%]) ont présenté une escarre en zone d’appui en position allongée. L’objectif de performance prédéfini au protocole a été atteint et a permis de démontrer l’intérêt clinique du dispositif à l’étude.

Les données cliniques de cette étude ont été analysées par la CNEDiMTS ce qui a conduit à l’attribution d’un service attendu suffisant et donc à obtenir le remboursement du dispositif aux assurés sociaux. L’étude présentée dans cette thèse est donc adaptée pour l’accès au remboursement en France d’un dispositif d’aide à la prévention et au traitement des escarres.

La promotion des médicaments appelée aussi activité d’information promotionnelle est une activité encadrée par des réglementations françaises. Parmi les textes fondamentaux qui jouent un rôle important dans cet encadrement, il y a la charte de l’activité de l’information par démarchage ou prospection visant à la promotion des médicaments et le référentiel de certification de 2017. Ces deux textes sont liés, lorsque la charte est impactée par des changements, le référentiel doit être mis à jour. Les derniers changements de la charte remontent à 2014, ce qui a amené à l’élaboration du nouveau référentiel de certification en 2017. Cette thèse définit le cadre réglementaire de l’activité d’information promotionnelle, et présente les changements apportés au volet 2 du référentiel 2017 comparativement au volet 2 du référentiel 2009 et décrit la mise en place de ces changements au sein d’une entreprise sous-traitante.

Le remboursement des dispositifs médicaux est un sujet crucial puisqu’il conditionne l’accès du malade à un produit dont on aura reconnu l’utilité et l’efficacité : sa diffusion valorisera le travail de recherche et de conception du laboratoire en amont, en assurant sa santé financière pour d’autres projets innovants.

Le retour d’expérience de 2 ans d’activité dans le domaine d’accès au marché (au sein de deux laboratoires pharmaceutiques) est présenté ici.

Le travail de réflexion préalable au lancement d’un projet de demande de remboursement m’a amené à me pencher sur des situations spécifiques telles que :

- Etude clinique non spécifique et équivalence

- Consensus scientifique français non favorable

- Population cible faible

- Impact sur l’organisation des soins

- Impact sur la qualité de vie du patient

- Anticipation de la réévaluation

A l’issue de cet exposé est abordée la question de la faisabilité d’un projet de remboursement sur la base de ses chances de réussites, avec référence au fait que l’avis du patient et du soignant peuvent représenter un critère déterminant, indépendamment de l’efficacité avérée d’un dispositif médical donné et de son impact sur les dépenses de santé et l’organisation des soins.

D’un point de vue médico-économique, l’accent est mis sur l’importance de répondre aux besoins de la Haute Autorité de Santé et aux attentes du Ministère des solidarités et de la santé, l’efficience d’un dispositif médical étant indissociable de l’observance et de la responsabilisation du patient, deux éléments clés de la rentabilité d’un traitement en termes d’économie de santé.

Avant qu’un médicament puisse être administré à un patient il devra passer par plusieurs étapes : le développement pharmaceutique.

C’est un processus long allant de la découverte du principe actif à sa commercialisation, en passant par la formulation galénique, aux études pré cliniques et cliniques. A côté de l’aspect scientifique de la recherche, il y a la partie réglementaire qui aide à assurer que le Sponsor d’une étude soit bien en accord avec les recommandations d’un pays donné.

Dans cette thèse est abordé l’aspect réglementaire aux États-Unis, à travers les autorisations, tout d’abord d’étudier le produit chez l’homme, puis une fois les données scientifiques positives, de l’enregistrer pour le commercialiser.

La Commission de la Transparence (CT) est une instance scientifique qui évalue les médicaments, quelle que soit l’aire thérapeutique, en vue de leur prise en charge par la solidarité nationale. Elle s’appuie sur le service médical rendu (SMR), permettant la recommandation du remboursement et l’amélioration du service médical rendu (ASMR), quantifiant l’apport d’un médicament par rapport à l’existant dans une indication donnée. Ces dernières années, ces deux critères ont fait l’objet de critiques récurrentes fondées essentiellement sur leur chevauchement, avec un SMR partiellement comparatif. Afin de moderniser ces deux indicateurs, la Haute Autorité de santé (HAS) a construit, dès 2012, un projet d’indicateur unique, appelé intérêt thérapeutique relatif, qui après expérimentation n’a pas été retenu. A l’issu de ces travaux, la Ministre de la santé a chargé, en 2015, Dominique POLTON de dresser un bilan des difficultés rencontrées lors de l’évaluation des produits de santé. Le rapport POLTON a souligné le manque de lisibilité et de prédictibilité du système actuel d’accès au remboursement. Plusieurs scénarios d’évolution du couple SMR/ASMR ont été proposés, dont un pouvant s’appliquer sans bouleverser l’architecture générale (sans modifications législatives) et dont la HAS s’est emparée.

Dans ce contexte, le service Evaluation des médicaments de la HAS a souhaité mettre à jour la doctrine de la CT pour améliorer la lisibilité des avis rendus et la prédictibilité des décisions à droit constant. Pour se faire il a souhaité disposer d’un bilan récent des déterminants de l’appréciation du SMR et de l’ASMR des médicaments par aire thérapeutique, pour ainsi être en mesure de clarifier la doctrine implicite de la Commission.

L’objectif principal de ce travail a été d’analyser les critères influençant l’appréciation et la gradation du SMR et de l’ASMR des médicaments cardiovasculaires par la CT. Une étude rétrospective descriptive a été mise en place et a porté sur l’ensemble des médicaments cardiovasculaires évalués par la CT entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2015 dans le cadre d’une primo-inscription ou d’une extension d’indication instruit en procédure complète.

Sur la période de l’étude, 28 médicaments cardiovasculaires représentant 44 indications ou sous-indications ont été évalués par la CT. Près de 8 indications sur 10 ont obtenu un avis favorable au remboursement (SMR suffisant) et la quasi-totalité n’ont pas apporté d’AMSR (ASMR V). Les critères déterminants la gradation du SMR des médicaments cardiovasculaires ont été le rapport efficacité/effets indésirables et la place dans la stratégie thérapeutique. L’appréciation de l’ASMR de ces médicaments est apparue associée à la qualité de la démonstration scientifique et au besoin médical.

Les résultats de cette étude ont été confrontés à ceux du rapport POLTON, portant sur l’ensemble des médicaments évalués en 2014, et à ceux des autres états des lieux réalisés par le service Evaluation des médicaments en oncologie, diabétologie, vaccin et antibiothérapie. Compte tenu des différences observées, la standardisation de ces critères ainsi que la mise en place d’une doctrine précise déclinable à l’ensemble des aires thérapeutiques semblent, à ce jour, difficiles. Néanmoins, un socle de constat commun a été identifié.

Les différents états des lieux réalisés ont offert un panorama utile et préliminaire à la mise à jour de la doctrine de la CT. Ils ont ainsi permis à la Commission d’analyser rétrospectivement ses modalités d’évaluation des médicaments, pour aujourd’hui être en capacité, si elle le souhaite, de les modifier.

Le règlement pédiatrique N°1901/2006 est entré en vigueur dans l'Union européenne le 26 janvier 2007.

Son objectif est d'améliorer la santé des enfants en Europe, en facilitant le développement et la disponibilité des médicaments pour les enfants âgés de 0 à 17 ans, en assurant que ces médicaments sont de qualité appropriée et en améliorant la disponibilité des informations d’utilisation des médicaments au sein des diverses populations pédiatriques.

Celui-ci instaure l’obligation de plan d’investigation pédiatrique (PIP) pour tout nouveau médicament en Europe avec des incitations en contreparties.

10 ans après la mise en place de ce règlement en Europe, un bilan est en cours de rédaction par la Commission Européenne. L'effet positif du règlement sur la recherche pédiatrique au sein de l'union européenne a été largement reconnu par les industriels, l’EMA et le comité pédiatrique.

Face à l'épidémie de Zika qui sévit en Amérique du Sud depuis 2015 et l’explosion du nombre de cas de microcéphalie liée au virus, l’Organisation mondiale de la santé a décrété le 1er février 2016 que la propagation du virus constituait une urgence de santé publique de portée internationale.

Fort de la mise sur le marché du premier vaccin contre la dengue, Sanofi Pasteur a décidé de mettre à profit son expertise dans le domaine des maladies infectieuses et des flavivirus afin de mettre au point un vaccin contre ce virus dans les plus brefs délais. Le rôle du Market Access et de l’Evaluation médico-économique est central dans la réponse du laboratoire. Ses activités viennent soutenir le développement clinique du vaccin en contribuant à la définition d’un profil produit optimal en termes de valeur et d’impact en santé publique.

Dans cette démarche, un modèle médico-économique a été développé par le département sur la situation épidémiologique du Brésil.