UPmémoires

Le cahier d’observation est le moyen permettant de collecter les données patient lors d’une étude clinique. Parmi toutes les données saisies par le médecin investigateur se trouvent des champs texte libre présents notamment dans la description des évènements indésirables. Ces champs texte contiennent des concepts médicaux importants qu’il est nécessaire d’analyser pour établir le profil de tolérance du candidat médicament. Pour permettre cette étape d’analyse, il est nécessaire de codifier ces concepts médicaux grâce à un dictionnaire international de référence : Le MedDRA. Cette activité, très partiellement automatisable à ce jour, demande au codeur humain un effort constant pour maintenir homogénéité et cohérence du codage dans la durée, mais également avec les autres codeurs.

L’objectif de ces travaux a été de programmer un prototype d’outil permettant l’extraction automatique des codes en provenance des descriptions d’évènements indésirables patient. Ce prototype utilise une technologie de text mining open source (Apache lucène) et s’appuie également sur les données issues d’une ontologie sémiologique afin de faciliter l’identification des termes à coder.

Les performances text mining de l’outil ont été comparées dans un premier temps à une base de données de référence, codée par l’humain, et également avec un outil du marché. Dans ce cadre, nous montrons que nous obtenons des résultats acceptables.

Dans un second temps nous avons étudié l’effet de l’ontologie sémiologique additionné à celui du text mining via des jeux d’essai ainsi que sur une base de données codée. Les résultats montrent que dans la version actuelle, seule une faible quantité d’évènements indésirables obtient un codage correct mais que des évolutions pourront permettre l’amélioration de ces résultats.

Ce travail tend vers la conception d’un outil de codage des données médicales offrant rapidité et homogénéité afin d’assister l’humain dans son travail.

L’amélioration du système de santé, la découverte d’innovations thérapeutiques est une priorité pour un pays. La recherche clinique est de ce fait, une activité primordiale pour la France qui repousse toujours les limites du progrès de la médecine au service de sa population. La recherche clinique permet aux patients d’accéder à des thérapies innovantes tout en améliorant la prise en charge médicale actuelle. De dimension internationale, la recherche clinique d’un pays se doit d’être attractive pour rester performante et compétitive. Cependant aujourd’hui le constat du Leem est sans équivoque : « l’attractivité de la recherche clinique en France est en déclin ».

La recherche clinique française ne parvient plus à maintenir sa compétitive face une montée de la concurrence internationale de plus en plus redoutable.

La mise en place d’études cliniques sur le territoire français requiert des démarches administratives et réglementaires longues et pesantes. Ces délais sont de réelles contraintes pour l’industrie pharmaceutique qui est engagée quotidiennement dans une course contre la montre pour la mise sur le marché de ses nouvelles thérapies vis-à-vis de ses plus proches concurrents. La perte d’attractivité de la France s’exprime également en termes de nombres de patients inclus dans les études cliniques conduites à l’intérieur des frontières hexagonales. Les équipes françaises de recherche clinique rencontrent des difficultés grandissantes dans le recrutement de patients souhaitant participer à leurs études. Le taux de recrutement est pourtant un critère majeur de compétitivité permettant de se défendre sur la scène internationale.

Le déclin de la recherche clinique en France est une préoccupation nationale. Le LEEM, le Ministère de la santé, les autorités de santé, les laboratoires pharmaceutiques, le corps médical, l’ensemble des acteurs du système de santé publique se mobilisent pour tenter de redynamiser cette activité essentielle pour le pays. Dans ce contexte de prise de conscience collective, chacun fait preuve de réactivité pour proposer : de nouveaux textes législatifs, de nouveaux décrets, un remaniement des procédures réglementaires à la conquête de l’harmonisation et de la simplicité, une meilleure transparence, de l’information et de l’accompagnement, des formations tournées vers une professionnalisation de la recherche clinique.

La recherche clinique tricolore se mobilise pour un regain de sa compétitivité pour redevenir « un grand pays de la recherche clinique » attractif.

Le cancer du sein est le cancer féminin le plus fréquent en France et dans le monde. Quel que soit le type de cancer, son stade ou encore son grade, la prise en charge du cancer du sein s’organise autour de plusieurs approches complémentaires et souvent associées : la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, les thérapies ciblées et l’hormonothérapie. Bien que les protocoles de traitements anticancéreux améliorent les chances de guérison et minimisent le risque de récidive, les effets secondaires associés à ces derniers, notamment les effets dermatologiques en raison de leur caractère affichant, ont un impact majeur sur la qualité de vie des patientes traitées, à la fois pendant et après la thérapie.

Soigner demeure l’objectif premier mais la prise en charge doit, de plus en plus, s’insérer dans une prise en compte plus large de la personne, touchée dans toutes les sphères de sa vie par la maladie, en contribuant à améliorer sa qualité de vie et son bien-être. La cure thermale se positionne ainsi parmi les soins de support oncodermatologiques susceptibles de limiter les effets indésirables cutanés engendrés par les traitements anticancéreux. Au-delà des soins visant à améliorer les affections cutanées, le séjour en cure thermale dans un environnement calme, propice au repos, entouré d’un personnel bienveillant et à l’écoute, peut contribuer à améliorer les états psychique et physique généraux des patientes prises en charge. Les Laboratoires Pierre Fabre ont donc conduit une étude clinique multicentrique randomisée contrôlée (un groupe « cure » comparé à un groupe contrôle) à la Station thermale d’Avène afin de démontrer scientifiquement les propriétés d’une cure thermale spécifique dans ce contexte de prise en charge post-traitement d’un cancer du sein.

Les résultats observés dans le groupe contrôle n’ayant pas réalisé de cure thermale, mettent clairement en évidence que le fardeau engendré par les traitements perdure après la fin de la prise en charge du cancer. De même, la toxicité dermatologique induite par les traitements anticancéreux ne s’amende que très lentement, au détriment de l’image de soi et du bien-être général des patientes. Il apparait cependant que la réalisation d’une cure thermale avec des soins spécifiques améliore plus rapidement et de façon significative les effets indésirables dermatologiques induits par les traitements anticancéreux ainsi que la qualité de vie des patientes, tout en étant bien tolérée. En effet, les résultats de cette étude ont démontré qu’une cure thermale à la Station d’Avène entrainait une résolution complète de la xérose chez toutes les patientes inclues et une réduction de la fréquence des indurations cutanées, toxicités unguéales, prurits et hyperpigmentations. Le bénéfice d’une telle cure a également été mis en évidence au travers des questionnaires de qualité de vie avec : une amélioration de 82% du score de DLQI, une amélioration de plus de 40% des dimensions image corporelle, lymphoedème, symptômes au niveau du sein et effets secondaires liés au traitement du cancer du sein du questionnaire QLQ-BR23, ainsi qu’une amélioration de 20% du sentiment de bien-être psychologique mesuré par l’échelle PGWBI.

L’ensemble des résultats de cette étude indique qu’une cure thermale spécifique à la Station d’Avène, proposée à des femmes souffrant d’un cancer du sein, à l’issue de leurs traitements locaux et systémiques, améliore leur qualité de vie et leur bien-être, en aidant notamment à l’amélioration des symptômes dermatologiques fréquemment générés par les stratégies thérapeutiques lourdes, tout en étant très bien tolérée.

Le règlement (CE) n° 1901/2006, entré en vigueur le 26 janvier 2007, a pour but de faciliter l’accessibilité des médicaments à la population pédiatrique tout en assurant des recherches éthiques et de qualité.

Ce texte instaure l’obligation pour les industriels de conduire des plans d’investigation pédiatrique pour les nouvelles molécules arrivant en développement. En contrepartie, certaines mesures de récompenses sont également prévues par le règlement. Bien que les essais cliniques pédiatriques puissent s’avérer plus complexes qu’une étude classique chez l’adulte, les promoteurs doivent désormais prendre en compte ce développement pédiatrique. Une des clefs de la réussite d’un programme pédiatrique est d’anticiper au maximum les différents points bloquants qui pourraient survenir avec ces études particulières.

L’objectif étant de mettre sur le marché des médicaments sûrs, de qualité et efficace à destination de la population pédiatrique, mais aussi de réduire le nombre de prescriptions hors-AMM qui peuvent s’avérer dangereuses. Un premier retour de ce nouveau règlement montre un impact positif de ce dernier sur la commercialisation de médicaments indiqués en pédiatrie. Il faudra néanmoins plus de recul afin de tirer des conclusions définitives, du fait de la durée du développement d’un nouveau médicament.

Suite au scandale sanitaire du Thalidomide, la Commission Européenne a introduit à travers sa directive 65/65/CE du 26 Janvier 1965 la notion d’AMM, aujourd’hui définie par la directive 2001/83/CE, ainsi que le contenu des dossiers d’AMM.

Ces dossiers d’AMM ont depuis beaucoup évolué de par leurs formats, la quantité de données exigées, leurs médias de soumission ainsi que par leurs procédures d’enregistrement.

Les problèmes posés par l’accès à l’information et la gestion documentaires des dossiers soumis au format papier ont amené l’EMA et l’industrie pharmaceutique à unir leurs efforts pour élaborer conjointement la feuille de route de la soumission électronique européenne diffusée par l’EMA le 7 novembre 2014.

Cette thèse présente les actions passées et à venir mises en place et décrites dans cette feuille de route pour mettre en place une soumission électronique européenne de qualité.

Les évènements indésirables inscrits dans le cahier d’observation de patients participant à une étude clinique sont des données textuelles inexploitables telles quelles. Le codage de ces données est actuellement principalement réalisé par des humains, en utilisant le dictionnaire MedDRA, afin de les rendre exploitables par des outils statistiques. Le codage est ainsi un processus long et couteux avec une variabilité inter-humain et intra-humain.

Nous avons réalisé la comparaison entre deux méthodes de codage des évènements indésirables d’une base de données. Le premier codage est réalisé par des codeurs humains. Le second est réalisé par un logiciel de text mining possédant différents paramètres. Ces deux méthodes utilisent conjointement un dictionnaire de référence commun : le MedDRA. La comparaison montre que 78% des concepts médicaux de la base codée par des humains sont également présents dans la base codée par le logiciel de text mining.

Le contrôle qualité du codage d’une seconde base de données a aussi été effectué. Cette base, codée par des humains, pouvait malheureusement contenir des erreurs de codage compte tenu de sa volumétrie (55 000 évènements indésirables). Des concepts médicaux ont été retrouvés par le logiciel de text mining dont certains sont absents de la base codée par des humains. L’utilisation d’un logiciel de text mining permet donc d’améliorer la qualité du codage et de détecter des erreurs humaines de codage.

Ce travail permet de proposer un meilleur outil de codage des données médicales qui serait plus rapide, plus homogène et de meilleure qualité avec peu d’efforts humains.

Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie rare touchant par définition moins de 30 000 personnes en France, incluant majoritairement des jeunes femmes en âge de procréer. C’est une maladie qui touche de nombreux organes : la peau, les articulations, les reins, le système nerveux central, le système cardiovasculaire, le système respiratoire, le foie ainsi que les systèmes hématologique et immunitaire.

A l’heure actuelle la prise en charge thérapeutique de cette maladie repose sur des recommandations américaines (American College of Rheumatology), européennes (the EUropean League Against the Rheumatism) et françaises (Haute Autorité de Santé) au travers du PNDS (Plan National de Diagnostic et de Soin). Cependant aucun traitement ne s’impose comme un « Gold Standard » dans cette prise en charge.

De nouvelles molécules issues des biotechnologies arrivent sur le marché et cherchent à offrir aux patients un meilleur confort de vie et des périodes de rémission plus étendues entre chaque poussée de la maladie. Le Benlysta est la première biothérapie ciblée ayant obtenu une AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) dans le traitement du LES.

Ce travail expose les différentes phases de son développement clinique jusqu’à sa mise sur le marché en 2011 et présente les enjeux de l’accès au marché d’un tel médicament hospitalier indiqué dans une maladie rare.

Les registres des cancers permettent l'identification et l'enregistrement des cas de cancer dans une population géographiquement définie, en y associant les caractéristiques personnelles, cliniques et anatomo-pathologiques, collectées de façon continue et systématique à partir de différentes sources.

L'analyse de ces données permet de fournir un état des lieux sur l'incidence et les caractéristiques des cancers et variations au cours du temps, donnant ainsi une source d'information permettant la planification des politiques de santé. Les registres des cancers sont un outil et une source de données indispensable pour la recherche clinique, pour l'analyse des structures de prise en charge, des parcours de soins, des inégalités constatées et les évolutions possibles mais aussi pour la recherche en sciences humaines et sociales.

L'IACR (International Association of Cancer Registries), au niveau mondial, l'ENCR (European Network of Cancer Registries), au niveau européen, et les réseaux FRANCIM (France Cancer Incidence et Mortalité), au niveau national, sont des associations qui définissent des règles pour la mise en place de registres du cancer, qui permettent la collaboration inter-registres, et qui fournissent des chiffres faisant la synthèse des différentes données issues des registres.

Il existe différentes structures de registres en fonction des méthodes de recueil des données et des modalités législatives propres à chaque pays : les facteurs qui varient sont les conditions locales, les systèmes de recensement, la zone géographique étudiée, qui doit être précisément délimitée, ainsi que l'aspect financier.

En prenant pour exemple le registre général des cancers de la région Poitou-Charentes, nous étudions ici les moyens et méthodes pour un enregistrement efficace de l'incidence et des caractéristiques des cas de cancer en France, avec :

- les différentes sources de données (PMSI, données d'anatomie et de cytologie pathologiques, données des services médicaux de l'assurance maladie, réunions de concertation pluridisciplinaire, consultation des dossiers médicaux, et leur codage)

- le traitement des données, suivi et identito-vigilance (confidentialité, niveaux de validité du contenu, suivi, identito-vigilance)

- l'optimisation grâce à l'informatisation des données et l'automatisation de l'enregistrement (méthodes d'intégration automatisée des données, procédures d'identito-vigilance et outils informatiques, procédures qualité, validation manuelle, sécurisation des données)

Contexte : L’une des missions de l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, anciennement Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ou AFSSAPS) est de contrôler la publicité pour les médicaments à destination du grand public. Ce type de publicité est réglementé par le Code de santé publique, notamment l’article R. 5122-4 qui comprend 14 alinéas dictant les contenus autorisés pour ce type de communication. Chaque publicité autorisée reçoit un visa délivré par l’Agence, dénommé visa GP (pour Grand Public).

Objectif : Le but de ce travail est de synthétiser les interprétations de l’article R. 5122-4 du Code de la santé publique afin de fournir un document pouvant constituer une aide aux industriels du médicament pour produire des projets publicitaires respectant la réglementation.

Méthodes : L’Agence était dotée d’une commission, disparue après la mise en application de la loi Bertrand du 9 mai 2012, chargée d’étudier la conformité des projets publicitaires soumis par les laboratoires pharmaceutiques à la réglementation et de rendre un avis pour autoriser ou non leur utilisation à des fins publicitaires. Chaque avis rendu par la commission était argumenté et rendu public dans des compte-rendus publiés à l’issue de chaque réunion. Dans le cadre de ce travail nous avons fait une revue des compte-rendus de la commission publiés entre 2007 et 2012 en se concentrant sur les avis rendus au titre de l’article R. 5122-4°) du Code de la santé publique.

Résultats : Entre 2007 et 2009, plus de 3400 demandes de visas GP ont été déposés auprès de l’Agence. Sur ce total, l’Agence en a octroyé environ 990 en l’état, environ 2200 sous réserve de légères modifications des publicités et environ 210 demandes de visas ont été refusées. La majorité des motifs de refus et des modifications demandées concernaient des alinéas de l’article R. 5122-4 du Code de la santé publique, notamment des références à des recommandations de professionnels de santé ou de personnalités connues (art. R. 5122-4 6°), des problématiques de publicité comparative (art. R. 5122-4 2°) ou encore des avantages matériels directs ou indirects (art. R. 5122-4 14°).

L’étude des compte-rendus publiés entre 2007 et 2012 nous a permis d’analyser l’interprétation des différents alinéas de ce texte de loi par l’Agence et leur évolution, et nous avons pu constater une évolution des interprétations avec le temps et en fonction de la nature des différents projets publicitaires proposés à l’Agence.

Conclusion : Pour réaliser des documents publicitaires pour les médicaments à destination du grand public qui auront une forte probabilité d’être acceptés par l’Agence, les industriels du médicament doivent s’informer régulièrement sur les décisions rendues par l’Agence et suivre l’actualisation des recommandations qu’elle émet.

Objectif : L’asthme est une maladie dont la prévalence et la morbi-mortalité sont en constante augmentation. La mauvaise utilisation des dispositifs d’inhalation par le patient asthmatique associée à la mauvaise observance du traitement médicamenteux concerne en moyenne 50% des asthmatiques. Ce travail de thèse avait pour objectif d’évaluer le rôle du pharmacien dans le suivi de la pathologie asthmatique et les attentes du patient asthmatique

. Méthode : Enquête transversale monocentrique conduite dans une officine de quartier auprès d’un échantillon aléatoire suite à un recrutement consécutif de 40 patients asthmatiques venant pour la première délivrance ou en renouvellement de leur ordonnance entre le 2 janvier 2013 et le 15 février 2013

. Résultats : Le médecin traitant du patient a joué un rôle important dans le diagnostic de la maladie asthmatique (65% des cas). Le pharmacien, quant à lui, a aidé, dans 50% des cas, les patients dans la compréhension de leur asthme. Son implication dans l’apprentissage de l’utilisation des dispositifs d’inhalation était établie pour 67,5% des patients de notre étude. C’est le deuxième professionnel de santé à être engagé dans ce processus d’éducation (36,5%). Le pharmacien apparaissait bien impliqué dans le traitement de l’asthme, en effet 47,5% des patients estimaient qu’il avait joué un rôle dans la compréhension des médicaments de l’asthme et 55% affirmaient que le pharmacien les avait accompagnés dans l’adaptation du traitement. Cependant, il connaissait moins les signes annonciateurs d’une crise d’asthme (27,5%) ainsi que l’identification et la prévention des facteurs déclenchants des crises d’asthme (32,5%). Seuls 32% des patients interrogés seraient favorables à un entretien régulier avec le pharmacien

. Conclusion : Le rôle du pharmacien dans le traitement et l’éducation thérapeutique du patient asthmatique est globalement positif. La généralisation des entretiens pharmaceutiques ainsi que l’amélioration de la confiance entre le pharmacien et le patient, permettra un meilleur suivi de la pathologie asthmatique

.