UPmémoires

Les dispositifs médicaux d’aide à la prévention et au traitement des escarres sont des dispositifs utilisés dans la prise en charge des patients susceptibles de développer ou présentant des escarres. Ils sont définis en trois catégories en fonction du niveau de risque de survenue de la maladie et de son indication. Ces dispositifs présentent un enjeu de santé publique pour une meilleure prise en charge du patient devant une pathologie lourde et extrêmement invalidante. Les supports d’aide à la prévention et au traitement des escarres (SAPTE) sont utilisés à l’hôpital, en établissement de santé et à domicile.

Dans le cadre d’une utilisation à domicile et selon sa catégorie, leur remboursement à l’assuré social devra faire l’objet d’une évaluation auprès d’une commission compétente (CNEDiMTS) sous l’égide de la Haute Autorité de Santé (HAS). La commission demande des données techniques et cliniques pour évaluer si le dispositif possède selon leur jugement un service attendu suffisant pour sa prise en charge par l’assurance maladie.

Il est présenté dans ce travail, une étude clinique répondant aux recommandations de la CNEDiMTS dont le but est d’apporter des données cliniques qui visent à démontrer l’intérêt clinique du dispositif évalué. La méthodologie d’une étude observationnelle non comparative ainsi que les recommandations de la CNEDIMTS pour la réalisation d’une étude y sont discutées. L’étude a été conduite chez 83 patients à risque moyen à élévé, couchés 15h à 20h par jour au lit et sans escarre à l’inclusion. Sur une période de suivi de 35 jours, 1,2% (IC95% [0,03% à 6,53%]) ont présenté une escarre en zone d’appui en position allongée. L’objectif de performance prédéfini au protocole a été atteint et a permis de démontrer l’intérêt clinique du dispositif à l’étude.

Les données cliniques de cette étude ont été analysées par la CNEDiMTS ce qui a conduit à l’attribution d’un service attendu suffisant et donc à obtenir le remboursement du dispositif aux assurés sociaux. L’étude présentée dans cette thèse est donc adaptée pour l’accès au remboursement en France d’un dispositif d’aide à la prévention et au traitement des escarres.

Le traitement des réclamations faisant suite à un défaut de fabrication constaté sur un médicament est une exigence décrite dans le chapitre 8 des Bonnes Pratiques de Fabrication. Il a pour objectif d’assurer la qualité des médicaments destinés aux patients, et par conséquent leur santé et leur sécurité. Ce système a donc pour nécessité d’être réactif, particulièrement lorsqu’un défaut potentiellement critique est rapporté par un plaignant. Il s’inscrit également dans une démarche d’amélioration continue de la qualité avec la mise en place d’actions correctives et préventives destinées à empêcher la survenue de nouveaux défauts.

Lorsque le système n’est plus capable de supporter la charge de travail qui incombe aux nombreuses réclamations parvenant à une entreprise, il est nécessaire d’agir afin de le rendre plus performant.

La présente thèse détaille dans une première partie l’histoire des démarches d’excellence opérationnelle au sein de l’industrie, ainsi que le cadre règlementaire des réclamations dans la pharmaceutique.

En seconde partie sont décrits en pratique le processus de gestion des réclamations appliqué à un site de production pharmaceutique, ainsi que le déploiement d’une démarche d’excellence opérationnelle (suivant la méthodologie Lean-Six Sigma) ayant pour objectif d’améliorer la performance de ce processus.

La muqueuse vaginale est habitée à la fois par des micro-organismes fongiques et bactériens qui coexistent normalement avec l’hôte de manière étroitement régulée et commensale. Néanmoins, dans certaines circonstances (hygiène intime inadaptée, prise de certains médicaments), cette coexistence passive peut devenir un état pathologique, suivi d’une maladie symptomatique. Ainsi un microbiote aberrant, avec une déplétion sévère en lactobacilles pourrait augmenter le risque de vaginose bactérienne et de mycose vaginale. Bien que les traitements de ces deux maladies soient relativement efficaces, ils vont supprimer les pathogènes à l’origine des désagréments vaginaux mais ne restaurent pas la flore vaginale, ce qui aboutit à de nombreuses récidives. Les conséquences chez ces femmes sont la plupart du temps bénignes (image de soi altérée, conséquence sur la vie sociale et intime) mais peuvent être graves comme un risque d’accouchement prématuré chez la femme enceinte atteinte de vaginose bactérienne. Les probiotiques, grâce à leur capacité pour restaurer la flore vaginale, sont apparus comme une alternative mais les études réalisées sur la place des probiotiques dans la prise en charge de ces maladies sont souvent mal conduites et pas assez nombreuses pour pouvoir tirer de conclusions définitives sur ce sujet.

Le crapaud, amphibien répandu en France et en Nouvelle-Aquitaine, a une histoire peu commune. C'est à travers le temps que les usages du crapaud ne cessent de surprendre : pratiques chamanes, sorcellerie, empoisonnement, médecine traditionnelle, toxicomanie, ... Le venin de crapaud, un toxique, est riche de composés hallucinogènes comme la bufoténine. Ces composés possèdent également des propriétés cardiotoniques à l'origine d'intoxications graves et mortelles chez l'homme comme chez l'animal. Ainsi la conduite à tenir en cas d'intoxication humaine et vétérinaire est présentée.

Cependant, correctement utilisé, le venin de crapaud se retrouve au cœur de la médecine asiatique où il est utilisé comme aphrodisiaque sous le nom de Ch'an Su ou encore Jamaïcan Stone aux Etats-Unis. Le venin de crapaud fut également à l'origine du Bufox®, un médicament utilisé comme hémostatique, commercialisé en France pendant environ quarante ans.

Le manque de formes orales médicamenteuses adaptées à la population pédiatrique est un phénomène connu. Afin de combler ce manque les personnels soignants sont amenés à réaliser des manipulations pour rendre ces médicaments administrables, notamment pour les formes solides. Les formes liquides peuvent également poser des problèmes à cette population, puisqu’elles contiennent bien souvent des excipients à effet notoire comme les conservateurs antimicrobiens. Les objectifs de cette thèse étaient tout d’abord de comparer l’administration de différentes formes galéniques afin d’identifier la plus précise et dans un second temps, d’évaluer la stabilité microbiologique de suspensions buvables sans conservateur. Pour cela nous avons comparé les doses obtenues après simulation des pratiques d’administration d’une dose 6,25mg de Spironolactone et d’hydrochlorothiazide sous les formes de gélules et de suspensions buvables formulées sans conservateur. La stabilité microbiologique des suspensions buvables a été menée conformément aux recommandations de la Pharmacopée Européenne après validation des méthodes. Les résultats obtenus montrent que la forme galénique permettant l’administration de la dose la plus précise est la suspension buvable. Malgré l’absence de conservateur, celles-ci se sont révélées microbiologiquement stables 60 jours avant ouverture, cependant après ouverture le stockage doit être limité du fait des risques potentiels de contamination. En conclusion cette étude a permis de trouver une forme galénique adaptée à la population pédiatrique permettant une administration facile, précise et sécurisée.

Les perturbateurs endocriniens (PE) sont présents dans notre vie quotidienne, comme c’est le cas pour le Bisphénol-A (BPA), ses dérivés chlorés (Clx-BPA) et les parabènes (PB). Ils agissent pour de très faibles doses, leurs effets peuvent être potentialisés suite à une exposition à des mélanges et de nombreuses affections chez l’enfant et l’adulte sont associées à une exposition in utero à ces molécules. Plusieurs études ont évalué l’exposition de femmes enceintes à des mélanges de PE au moyen de dosages dans les urines et le colostrum, mais aucune n’inclut les Clx-BPA dans le mélange. Ce travail avait pour objectif de développer des méthodes d’analyses ultrasensibles permettant de doser les fractions non conjuguées des PB (i) dans les urines (ii) et le colostrum, complémentaires des méthodes existantes pour le dosage des fractions non conjuguées du BPA et des Clx-BPA déjà maîtrisées dans ces deux matrices au sein de notre équipe de recherche. L’ensemble de ces méthodes a été validé sur des échantillons provenant de la cohorte périnatale EDDS (Endocrine Disruptor Deux-Sèvres). Nous avons quantifié les formes non-conjuguées du BPA, des Clx-BPA et des PB dans les urines de 100 femmes collectées durant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse ainsi que dans 30 colostrums. Les échantillons ont été analysés par chromatographie liquide ultra-haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem.

Nos méthodes ont été rigoureusement validées dans les urines et le colostrum (fidélité et justesse étaient respectivement comprises entre 1,5% et 19,0% et entre -15,2% et 9,6%). Au moins l’un des PE recherchés était détecté dans les urines de chaque participante et la totalité était présente dans respectivement 3 et 4 échantillons durant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse. Le méthylparabène était le PE le plus détecté à la fois dans les urines (97,5%) et le colostrum (90%). Le BPA était détecté dans 48% des urines et 57% des colostrums et les Clx-BPA étaient les PE les moins présents dans ces matrices biologiques. Les différences de concentrations urinaires suivant le trimestre de la grossesse n’étaient pas significatives, à l’exception du monochlorobisphénol-A.

Ce travail propose des méthodes analytiques fiables pour mesurer l’exposition aux PE étudiés et souligne l’importance du dosage de formes non-conjuguées de mélanges de PE dans les matrices biologiques pendant la grossesse.

Aujourd’hui, plus de 300 additifs sont autorisés en Europe et répondent aux besoins technologiques grandissants de la première puissance industrielle : celle de l’alimentaire. Les additifs sont étroitement règlementés par des textes législatifs, soumis à certaines conditions d’utilisation et évalués par des autorités compétentes, dans le but d’assurer leur innocuité. Pourtant, ils sont perçus comme un risque alimentaire supplémentaire et sont souvent considérés comme superflus, voire néfastes. Leur emploi inquiète le consommateur, soucieux pour sa santé et en quête de naturalité.

Souvent désignés sous leur code « E », ont-ils réellement quelque chose à cacher ?

Le propos de la présente thèse est d’évaluer l’impact des colorants et des conservateurs, issus des transformations industrielles, sur notre santé. Ce travail est axé en priorité sur ceux reconnus comme possédant un impact négatif réél ou supposé. L’appréciation de la nocivité potentielle de ces additifs est le fruit de recherches bibliographiques, tant dans la littérature scientifique que dans la littérature d’accès « grand public ».

Les colorants artificiels associés aux benzoates semblent être incriminés dans la TDHA chez les jeunes enfants, grands amateurs de produits qui en contiennent. Les lésions génétiques induites par ces mêmes des colorants sont très largement décrites, bien qu’aucune confirmation quant à leur génotoxicité puisse être faite. Des réactions d’hypersensibilité et d’intolérance rapportées sont isolées et peu graves et ne justifient pas l’éviction de ces additifs. La problématique des nanoparticules d’argent et de dioxyde de titane soulèvent de grandes questions quant à leur toxicité et nous sommes dans l’attente de nouvelles données pour l’évaluation de leur innocuité. L’aluminium s’avère bel et bien toxique pour le système nerveux et osseux, en particulier dans des conditions pathologiques particulières. Son implication dans la maladie d’Alzheimer semble également se préciser.

Des effets cocktails sont mis en évidence dans plusieurs groupes de conservateurs notamment avec l’acide sorbique, les nitrites et l’acide benzoïque, lesquels réagissent avec d’autres composés pour aboutir à la synthèse de composés mutagènes. Aussi, d’autres composés soupçonnés d’effets toxiques et/ou cancérogènes sont formés par la dégradation de l’HMT et le DMDC. Cette même problématique est confirmée dans le cas des nitrites, lesquels sont aussi impliqués dans la formation de méthémoglobine, potentiellement inquiétant chez les bébés. Quant aux parabènes, leur effet perturbateur endocrinien est avéré avec des effets toxiques sur l’appareil reproducteur. Leur responsabilité en tant qu’additif dans le cancer du sein demeure cependant spéculative. Enfin, en plus de provoquer des réactions d’intolérance, les sulfites ont montré des preuves évidentes et potentiellement inquiétantes de neurotoxicité chez l’animal.

Pour certaines catégories de consommateurs, les DJA sont souvent susceptibles d’être dépassées, ce qui expose théoriquement ces personnes à un risque. L’éviction totale de ces additifs éventuellement nocifs ne semble toutefois pas raisonnable et peu réalisable dans un contexte où l’industrialisation des aliments est omniprésente. Il pourrait cependant être prudent d’en limiter les associations et de favoriser la consommation des denrées dont la composition se cantonne au nécessaire en excluant les ingrédients superflus notamment ceux ayant pour vocation de masquer l’aspect peu qualitatif du produit.

Le remboursement des dispositifs médicaux est un sujet crucial puisqu’il conditionne l’accès du malade à un produit dont on aura reconnu l’utilité et l’efficacité : sa diffusion valorisera le travail de recherche et de conception du laboratoire en amont, en assurant sa santé financière pour d’autres projets innovants.

Le retour d’expérience de 2 ans d’activité dans le domaine d’accès au marché (au sein de deux laboratoires pharmaceutiques) est présenté ici.

Le travail de réflexion préalable au lancement d’un projet de demande de remboursement m’a amené à me pencher sur des situations spécifiques telles que :

- Etude clinique non spécifique et équivalence

- Consensus scientifique français non favorable

- Population cible faible

- Impact sur l’organisation des soins

- Impact sur la qualité de vie du patient

- Anticipation de la réévaluation

A l’issue de cet exposé est abordée la question de la faisabilité d’un projet de remboursement sur la base de ses chances de réussites, avec référence au fait que l’avis du patient et du soignant peuvent représenter un critère déterminant, indépendamment de l’efficacité avérée d’un dispositif médical donné et de son impact sur les dépenses de santé et l’organisation des soins.

D’un point de vue médico-économique, l’accent est mis sur l’importance de répondre aux besoins de la Haute Autorité de Santé et aux attentes du Ministère des solidarités et de la santé, l’efficience d’un dispositif médical étant indissociable de l’observance et de la responsabilisation du patient, deux éléments clés de la rentabilité d’un traitement en termes d’économie de santé.

Plus connu sous le nom « d’hyperactivité », le trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est une véritable pathologie psychiatrique et ne se limite pas à des enfants turbulents. Malgré une médiatisation récente, ce trouble reste encore peu connu et sous-évalué, alors qu’il entraine de la souffrance. Il apparaît dès le plus jeune âge et concerne 3,5% des enfants d’âge scolaire. Il se caractérise par une triade de symptômes (inattention, impulsivité, hyperactivité) qui peuvent être associés à d’autres comorbidités conduisant à une aggravation du trouble. La symptomatologie évolue tout au long de la vie, mais son retentissement souvent invalidant nécessite une prise en charge précoce pour être efficace. Des hypothèses étiopathologiques, de plus en plus nombreuses, supposent une origine multifactorielle : neuroanatomique, biochimique, génétique ou encore environnementale. Comme toute pathologie psychiatrique, le diagnostic du TDAH est complexe. L’approche sera majoritairement clinique, par des entretiens avec le patient et la famille. Le praticien pourra également s’appuyer sur des classifications et des échelles comportementales pouvant orienter son diagnostic, en prenant soin de veiller à exclure les diagnostics différentiels, évitant ainsi toute erreur de jugement. Depuis longtemps, l’efficacité du traitement médicamenteux pour les enfants TDAH a été démontrée. Le méthylphénidate, un psychostimulant, constitue le traitement de référence en France, mais comporte de nombreux effets indésirables. Actuellement, face aux controverses sur ce traitement et à la tendance à la recherche du naturel, plusieurs études s’intéressent à une nouvelle prise en charge. Grâce à une meilleure compréhension du trouble, des thérapies complémentaires et alternatives au traitement pharmacologique se sont développées, même si elles n’ont pas toutes démontré leur efficacité. Néanmoins, cette médecine pourrait offrir des options de traitements, avec par exemple des modifications alimentaires, des suppléments nutritionnels et des compléments à base de plantes ou encore de l’homéopathie. Une telle médication permettrait d’individualiser le traitement et d’adapter la thérapeutique en fonction des symptômes propres à l’individu.