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Les prodrogues sont des médicaments inactifs qui suite à une transformation in vivo libèrent une molécule active pouvant ainsi jouer son rôle thérapeutique. Cette approche est de plus en plus utilisée pour améliorer les propriétés physico-chimiques ou pharmacologiques de principes actifs.

Cependant, elle peut également modifier la distribution tissulaire, l’efficacité ou la toxicité du principe actif, et à ce titre, cette approche doit être considérée relativement tôt dans le développement du médicament.

De ce point de vue, les acides aminés d’origine naturelle ou de synthèse offre une grande diversité de structures et de propriétés physicochimiques.

Ce travail a pour objectif de faire un point sur les applications déjà étudiées des acides aminés en tant que vecteurs de prodrogues. Le but de cette stratégie étant d’améliorer la solubilité, la perméabilité, de développer une libération prolongée, une administration parentérale, et de permettre un meilleur ciblage thérapeutique ainsi qu’une meilleure stabilité métabolique. Sont abordés également les aspects techniques et pratiques que cette démarche soulève.

Les levures et champignons filamenteux sont une cause émergente d’infections et représentent un problème important de santé publique chez les patients immunodéprimés. Cependant, le nombre d’antifongiques disponibles pour lutter contre ces maladies graves reste très faible. Les peptides antimicrobiens, qui sont des molécules faisant partie du système immunitaire de nombreuses espèces, représentent une voie de recherche prometteuse mais c’est surtout leur effet antibactérien qui a été jusque-là étudié. Le but de notre étude a été de tester l’activité de la warnericine RK, de l’armadillidine H, de la magainine II et de la temporine [K3]SHa contre certaines levures et moisissures puis d’explorer l’activité de la temporine [K3]SHa sur C. albicans.

Afin d'évaluer l'activité antifongique de ces peptides, leurs CMI ont été déterminées selon les recommandations de l’EUCAST. Puis, l’activité de la temporine [K3]SHa contre C. albicans a été évaluée par une courbe de mortalité, un test de perméabilisation membranaire et une observation en microscopie électronique. Enfin, l’action de la temporine [K3]SHa contre les biofilms de C. albicans a été étudiée.

La warnericine RK, l'armadillidine H et la magainine II n'ont présenté aucune efficacité antifongique contre les champignons testés. En revanche, la temporine [K3]SHa a exercé une activité contre Cryptococcus neoformans et la plupart des souches de Candida testées, excepté C. glabrata. L'efficacité contre les moisissures s’est révélée quant à elle très modérée. La temporine [K3]SHa a été rapidement fongicide contre C. albicans avec un mécanisme d’action qui semble dû à une perméabilisation membranaire et à des altérations des structures fongiques. En revanche, seule une légère activité anti-biofilm a pu être observée.

La temporine [K3] SHa pourrait représenter un nouveau composé antifongique potentiel contre les levures du genre Candida non glabrata et C. neoformans. D'autres études sont cependant nécessaires pour préciser son mode d’action et pour explorer une synergie potentielle avec les agents antifongiques conventionnels.

La médecine anthroposophique est un courant médical non scientifiquement reconnu. Elle est issue de l’anthroposophie, une mouvance qui applique ses conceptions métaphysiques à divers domaines dont, notamment ceux de l’éducation, de l’agriculture et de la santé.

Ce travail a pour objet de présenter cette médecine : y sont décrites les théories anthroposophiques concernant la vie et l’humain. Ces théories permettent de mieux comprendre en quoi la médecine anthroposophique, holistique et teintée de spiritualité, diffère de la médecine scientifique et se présente comme un complément à cette dernière.

Un tissu de fédérations et d’associations assurent la diffusion et la promotion de la médecine anthroposophique. La description de ces structures permet de rendre compte de son organisation et de la manière dont ce courant médical, interagit avec la société. De ses théories ésotériques, l’anthroposophie a tiré une approche de la santé qui lui est propre, d’où découlent des méthodes diagnostiques et des thérapies particulières, qu’il s’agisse de produits médicinaux, de pratiques diététiques ou d’art-thérapies.

Ce travail traite également de la question du statut juridique des produits anthroposophiques, et des questionnements éthiques et sanitaires posés par la rencontre d’une mouvance médicale basée sur la spiritualité avec la médecine conventionnelle.

Dans une ère où l'aromathérapie connaît un nouvel essor, cette thèse a pour but d'explorer les différentes manières de falsifier les huiles essentielles utilisées en thérapeutique courante. Elle expose dans un premier temps la définition d'une huile essentielle ainsi que l'importance d'une identification précise de la plante utilisée et d'une bonne connaissance des techniques d'extraction pour obtenir une huile essentielle de qualité. Elle montre, dans un second temps, les différents types de falsification publiquement connues de nos jours ainsi que la façon dont elles peuvent être associées. Dans une dernière partie, elle aborde les techniques pouvant être mises en place afin de détecter ces falsifications que ce soit dans un laboratoire d'analyse ou dans une officine. Ainsi, des analyses simples et à la portée de tous peuvent parfois mettre en évidence une falsification.

La dermatologie se pose comme un versant complexe de la médecine de par, non seulement, l’hétérogénéité des formes cliniques individu-dépendantes, tributaires du patrimoine génétique, du statut immunologique, de la constitution, ou encore, de l’état cutané du patient et de par la multitude des prises en charge qui en découle.

Au sein de l’officine elle demeure un problème complexe récurrent pour lequel les compétences et l’accessibilité du pharmacien sont régulièrement sollicitées que ce soit sous la forme d’une demande spontanée ou de conseils associés à une ordonnance.

Ce travail se veut donc être un guide pour l’aide au diagnostic et à la prise en charge des principales dermatoses à collection liquidienne et, en particulier pour les pathologies vésiculeuses.

La première partie permettra de faire des rappels, dans un premier temps, sur la structure et les fonctions de la peau et de son microbiome ainsi que, dans un deuxième temps, sur les caractéristiques des différentes lésions de la surface cutanée qu’elles soient primaires ou secondaires et les moyens d’identification de ces altérations en retraçant les étapes de l’interrogatoire à mener au comptoir et en suggérant des exemples de questions à poser au patient.

La seconde partie passera en revue l’état des connaissances de 6 pathologies vésiculeuses rencontrées tout au long de la vie : les infections cutanéo-muqueuses par les virus de la famille des herpesviridae que sont : la varicelle, ainsi que sa résurgence : le zona et les infections à herpes virus simplex : l’herpès oro-facial et l’herpès génital ; le syndrome pieds-mains-bouche dont les formes bénignes rencontrées en France contrastent fortement avec les épidémies meurtrières qui sévissent en Asie-Pacifique ; la dermatite atopique dont la physiopathologie complexe en font une maladie chronique au retentissement parfois important qui aura nécessité l’émergence d'une conférence de consensus concernant sa prise en charge et la mise en place d’une véritable éducation thérapeutique du patient ; enfin, la dermatite allergique de contact.

Chaque pathologie sera l’objet d’un état des lieux des connaissances concernant sa physiopathologie, son épidémiologie, les moyens diagnostics existants (clinique pour la plupart mais faisant intervenir la biologie dans certains cas précis), ses manifestations symptomatologiques et leur potentiel retentissement sur la vie pour les maladies chroniques ainsi que les stratégies de prise en charge, qu’elles soient issues de recommandations officielles ou le simple reflet d’habitudes professionnelles.

La troisième et dernière partie se veut plus synthétique, abordant les critères diagnostics, contextes d’apparition et stratégies thérapeutiques des principales dermatoses à collection liquidienne rencontrées au comptoir et résumant, sous forme d’arbres décisionnels, les conduites à tenir en terme de diagnostic et de prise en charge des 6 pathologies vésiculeuses détaillées dans la partie précédente.

Ce travail de thèse rapporte l’application d’un nouvel outil de l’économie comportementale à la santé publique : le nudge. La théorie du nudge, démocratisée par R. Thaler et C. Sustein d’après leur ouvrage, Nudge : la méthode douce pour inspirer la bonne décision, récompensé du prix Nobel d’économie en 2017. Inciter les patients à adopter un meilleur comportement, pour eux-mêmes ou pour la collectivité représente un enjeu majeur pour la santé publique en France. Toutefois, l’apparition de ce nouvel outil issu de l’économie comportementale suscite bien des critiques quant au risque de « manipulation » de l’être humain, dû à l’absence de réglementation de son utilisation.

L’objectif de cette thèse est de mener une réflexion sur la démocratisation du nudge en santé publique en France, encore méconnue à ce jour.

Après avoir fait un focus sur les fondamentaux de l’économie comportementale à travers la littérature, nous avons mené des interrogatoires qualitatifs d’une durée d’une heure auprès de professionnels du nudge, de représentants des politiques publiques et des entreprises. Nous avons construit ces questionnaires sur trois thèmes : la connaissance des fondamentaux du nudge, l’utilisation du nudge dans le cadre professionnel et enfin les problèmes éthiques que ces utilisations soulèvent.

Les résultats de ces questionnaires ont été analysés par comparaison. Nous nous sommes appuyés sur des expériences nudge et leurs résultats, tirés de la littérature. Nous avons finalement émis des hypothèses concernant l’encadrement futur du nudge en France afin d’éviter des dérives.

Malgré le manque de transparence et d’encadrement du nudge à ce jour, cet outil promet d’apporter un réel soutien au campagnes marketing de la santé publique en France, en particulier dans le cadre de la prévention sanitaire et de l’éducation thérapeutique. La démocratisation de cet outil semble proche et promet une révolution de l’utilisation des sciences comportementales par les politiques publiques et les entreprises.

Les personnes souffrant d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) sont surexposées au bisphénol A (BPA) d’une part parce que leur excrétion urinaire est diminuée et que celui-ci a donc tendance à s’accumuler mais également parce qu’il a été démontré que les séances d’hémodialyse représentaient une source d’exposition supplémentaire au BPA relargué par la coque et la membrane des dialyseurs. De récents travaux réalisés au CHU de Poitiers ont démontré pour la première fois que le BPA mais également ses dérivés chlorés (ClxBPA), reconnus comme ayant une activité oestrogénique 100 fois plus importante, étaient également présents dans l’eau ultrapure, le dialysat et le liquide de substitution qui est infusé au patient lorsqu’il est traité par hémodiafiltration en ligne (HDF).

Peu de données sont disponibles sur les conséquences cliniques de cette exposition. Il apparait pourtant indispensable d’étudier l’impact de cette exposition en mesurant chez le patient les concentrations sanguines de BPA et de ses dérivés chlorés au cours du traitement par HD ou HDF. Une étude pilote est ainsi actuellement en cours au CHU de Poitiers. Les résultats de cette étude serviront à l’élaboration d’une étude multicentrique permettant d’inclure des patients en insuffisance rénale chronique terminale débutant une thérapie de suppléance en hémodialyse. Le caractère multicentrique de l’étude permettra d’intégrer d’autres qualités d’eau pour hémodialyse mais également d’autres modèles de dispositifs que ceux utilisés au CHU de Poitiers.

Ce point nécessite de sélectionner au mieux les centres qui seront inclus afin de réduire la variabilité qui pourraient être introduite par une trop grande diversité de dispositifs. Notre travail, réalisé en 2016, a donc consisté à faire un bilan des dispositifs médicaux utilisés dans les services hospitaliers d’hémodialyse en France métropolitaine puis d’identifier les centres qui pourront être contactés pour participer à l’étude. Sur les 114 établissements qui ont répondu à notre enquête, nous avons pu identifier 17 établissements vers lesquels les investigateurs pourraient se tourner pour participer à l’étude multicentrique. Au regard des informations que nous avons pu recueillir sur les matériaux constituants les dispositifs médicaux utilisés dans ces 17 établissements, nous pouvons suspecter la présence de BPA dans le matériel. Ceci restera à confirmer par la mesure du relargage de BPA par les différents dispositifs utilisés.

Avant qu’un médicament puisse être administré à un patient il devra passer par plusieurs étapes : le développement pharmaceutique.

C’est un processus long allant de la découverte du principe actif à sa commercialisation, en passant par la formulation galénique, aux études pré cliniques et cliniques. A côté de l’aspect scientifique de la recherche, il y a la partie réglementaire qui aide à assurer que le Sponsor d’une étude soit bien en accord avec les recommandations d’un pays donné.

Dans cette thèse est abordé l’aspect réglementaire aux États-Unis, à travers les autorisations, tout d’abord d’étudier le produit chez l’homme, puis une fois les données scientifiques positives, de l’enregistrer pour le commercialiser.

La Commission de la Transparence (CT) est une instance scientifique qui évalue les médicaments, quelle que soit l’aire thérapeutique, en vue de leur prise en charge par la solidarité nationale. Elle s’appuie sur le service médical rendu (SMR), permettant la recommandation du remboursement et l’amélioration du service médical rendu (ASMR), quantifiant l’apport d’un médicament par rapport à l’existant dans une indication donnée. Ces dernières années, ces deux critères ont fait l’objet de critiques récurrentes fondées essentiellement sur leur chevauchement, avec un SMR partiellement comparatif. Afin de moderniser ces deux indicateurs, la Haute Autorité de santé (HAS) a construit, dès 2012, un projet d’indicateur unique, appelé intérêt thérapeutique relatif, qui après expérimentation n’a pas été retenu. A l’issu de ces travaux, la Ministre de la santé a chargé, en 2015, Dominique POLTON de dresser un bilan des difficultés rencontrées lors de l’évaluation des produits de santé. Le rapport POLTON a souligné le manque de lisibilité et de prédictibilité du système actuel d’accès au remboursement. Plusieurs scénarios d’évolution du couple SMR/ASMR ont été proposés, dont un pouvant s’appliquer sans bouleverser l’architecture générale (sans modifications législatives) et dont la HAS s’est emparée.

Dans ce contexte, le service Evaluation des médicaments de la HAS a souhaité mettre à jour la doctrine de la CT pour améliorer la lisibilité des avis rendus et la prédictibilité des décisions à droit constant. Pour se faire il a souhaité disposer d’un bilan récent des déterminants de l’appréciation du SMR et de l’ASMR des médicaments par aire thérapeutique, pour ainsi être en mesure de clarifier la doctrine implicite de la Commission.

L’objectif principal de ce travail a été d’analyser les critères influençant l’appréciation et la gradation du SMR et de l’ASMR des médicaments cardiovasculaires par la CT. Une étude rétrospective descriptive a été mise en place et a porté sur l’ensemble des médicaments cardiovasculaires évalués par la CT entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2015 dans le cadre d’une primo-inscription ou d’une extension d’indication instruit en procédure complète.

Sur la période de l’étude, 28 médicaments cardiovasculaires représentant 44 indications ou sous-indications ont été évalués par la CT. Près de 8 indications sur 10 ont obtenu un avis favorable au remboursement (SMR suffisant) et la quasi-totalité n’ont pas apporté d’AMSR (ASMR V). Les critères déterminants la gradation du SMR des médicaments cardiovasculaires ont été le rapport efficacité/effets indésirables et la place dans la stratégie thérapeutique. L’appréciation de l’ASMR de ces médicaments est apparue associée à la qualité de la démonstration scientifique et au besoin médical.

Les résultats de cette étude ont été confrontés à ceux du rapport POLTON, portant sur l’ensemble des médicaments évalués en 2014, et à ceux des autres états des lieux réalisés par le service Evaluation des médicaments en oncologie, diabétologie, vaccin et antibiothérapie. Compte tenu des différences observées, la standardisation de ces critères ainsi que la mise en place d’une doctrine précise déclinable à l’ensemble des aires thérapeutiques semblent, à ce jour, difficiles. Néanmoins, un socle de constat commun a été identifié.

Les différents états des lieux réalisés ont offert un panorama utile et préliminaire à la mise à jour de la doctrine de la CT. Ils ont ainsi permis à la Commission d’analyser rétrospectivement ses modalités d’évaluation des médicaments, pour aujourd’hui être en capacité, si elle le souhaite, de les modifier.