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Le staphylocoque doré (S. aureus) est une bactérie impliquée dans 16% des infections as-sociées aux soins. Certaines souches de S. aureus présentent une résistance croisée à la plupart des bêta-lactamines. Ces bactéries multi-résistantes (BMR) sont appelées S. aureus résistants à la méticilline ou SARM. En France, la prévalence du portage nasal de SARM varie entre 5 et 10 % à l’admission en Réanimation. La recherche active de ce portage est apparue comme l’une des mesures permettant de limiter la diffusion du microorganisme et ainsi, l’incidence des infections nosocomiales dues à cette bactérie.

Au CHU de Poitiers, le dépistage systématique à l’admission en réanimation est une mesure qui a été mise en place il y a environ 15 ans. En 2009, la Société Française d’Hygiène Hos-pitalière (SF2H) s’est positionnée sur l’intérêt du dépistage du SARM : celui ne semble perti-nent qu’en cas de situation épidémique récente ainsi que chez certains patients à risque d’infection. Face à ces préconisations, nous avons souhaité évaluer l’intérêt du dépistage systématique en étudiant l’incidence des infections nosocomiales à SARM dans le service de Réanimation médicale et le service de Réanimation chirurgicale du CHU de Poitiers. Deux périodes ont été prises en compte : du 1er janvier 2010 au 31 décembre 2012, période au cours de laquelle le dépistage était systématiquement réalisé puis du 1er janvier 2014 au 31 décembre 2015, période au cours de laquelle la recherche de SARM n’était plus effectuée systématiquement. Notre étude révèle que la prévalence du portage de SARM dans ces sec-teurs est comprise entre 3 et 4 % et que l’arrêt du dépistage systématique à l’admission des patients n’influence pas l’incidence des IN à SARM (0,41 pour 1000 journées d’hospitalisation sur la période 1 vs 0,25 pour 1000 journées d’hospitalisation sur la période 2). Il semble donc que les mesures de prévention mises en oeuvre (hygiène des mains, res-pect des autres précautions « standard », bon usage des antibiotiques) permettent d’éviter la diffusion du SARM même en l’absence de dépistage à l’admission et de précautions com-plémentaires pour les porteurs.

La lombalgie chronique, qui touche 8 à 10 % de la population générale, correspond à une douleur située dans la zone lombaire, pouvant irradier à la région fessière, évoluant depuis plus de 3 mois. Le douleur est difficile à prendre en charge puisqu’elle est propre à chaque individu et dépend de son état psychologique. Mais dans tous les cas, elle est un frein aux activités de la vie quotidienne du patient et risque de l’isoler. C’est le cas des quatre patients qui ont été suivis dans un centre anti-douleur et qui sont exposés dans cette thèse. Il existe de nombreuses solutions médicamenteuses pour soulager la douleur. Les antalgiques de paliers 1, 2 et 3, les anti-épileptiques, les anti-dépresseurs, les infiltrations de corticoïdes, les myorelaxants sont des exemples de traitements pouvant être utilisés. Mais aucun médicament ne montre une efficacité totale et leurs effets indésirables, le plus souvent dose-dépendants, peuvent devenir très gênants pour les patients. Face à cette constatation, il est par conséquent indispensable que les professionnels de santé s’ouvrent à des solutions non médicamenteuses qui peuvent être utilisées en association ou en relai des médicaments conventionnels. L’acupuncture est une médecine qui a démontré son efficacité dans le soulagement des lombalgies chroniques. C’est une médecine à part entière qui prend racine dans la médecine chinoise. Les bases fondamentales diffèrent de la médecine occidentale. Elle nécessite donc l’idée que notre médecine, apprise sur les bancs de la faculté, n’est pas la seule explication et la seule solution aux maladies. L’aromathérapie et la phytothérapie sont une aide également précieuse dans le traitement des douleurs chroniques. Ces médecines nécessitent que le pharmacien d’officine ait une connaissance suffisante sur leur utilisation et leurs risques. L’évolution tend de plus en plus vers des prises en charge multidisciplinaires du patient comprenant une éducation thérapeutique, des médicaments, de la kinésithérapie, une ou plusieurs médecines alternatives, un suivi psychologique. Le professionnel de santé, quel qu’il soit, a le devoir de connaître l’arsenal thérapeutique qui s’offre à lui devant un patient souffrant de lombalgie chronique. Il doit prendre en compte le patient dans sa globalité et il a pour rôle d’orienter le patient vers une ou plusieurs méthodes en alternative ou en association aux traitements médicamenteux.

Depuis la loi H.P.S.T de Juillet 2009 reconnaissant les missions du pharmacien comme professionnel de santé, la profession a pu développer un certain nombre de services aux patients : les entretiens pharmaceutiques (anticoagulants, asthme), le bilan de médication pour les personnes âgées, l’expérimentation de la vaccination en pharmacie. De plus, depuis le dernier avenant à la convention les pharmaciens sont davantage rémunérés en fonction du type d’ordonnance plutôt qu’au volume de boites dispensées.

Le travail que nous avons réalisé présente dans un premier temps les différentes propositions de modification de l’exercice pharmaceutique en France. Nous avons ensuite souhaité recueillir la perception des nouvelles missions du pharmacien par les patients mais également les pharmaciens eux-mêmes à travers une enquête menée dans l’ancienne région Poitou-Charentes. Les résultats de cette enquête mettent en évidence que les patients et les pharmaciens sont en majorité favorables à voir s’accroitre l’implication du pharmacien aux côtés du médecin dans la prise en charge de patient. Le développement des soins pharmaceutiques, déjà déployés dans d’autres pays, semble donc attendu.

Nous avons étudié dans ce travail les particularités de la prise en charge des femmes de moins de 40 ans atteintes d'un cancer du sein, alors que cette maladie touche principalement leurs aînées. En effet, en 2012, on estimait que sur 48 763 femmes diagnostiquées d'un cancer du sein en France, 4.8%, soit près de 2 341 d'entre elles, avaient moins de 40 ans.

Nous nous sommes intéressés, dans un premier temps, à la prise en charge thérapeutique du cancer y compris dans le cas particulier du diagnostic pendant la grossesse. Le taux de mutations constitutionnelles est particulièrement élevé chez les femmes jeunes, ces mutations sont à l'origine d'un taux de récidives important. La mutation d'un gène de prédisposition est donc une donnée à considérer dans le choix des traitements.

Dans un second temps, nous avons étudié les besoins de ces patientes jeunes et avons relevé la nécessité d'une prise en charge globale, au-delà des traitements de la maladie. Il est en effet indispensable de tenir compte tant des facteurs psychologiques que professionnels, sans négliger la sexualité et la fertilité de chacune.

Le pharmacien d'officine est largement sollicité dans la prise en charge au long cours de patientes jeunes atteintes de cancer du sein. Son rôle de conseil fera de lui un des acteurs principaux dans l'information et si besoin, l'orientation des malades vers les spécialistes adaptés.

Le cancer est l’une des causes majeures de mortalité et de morbidité dans le monde. Des millions d’hospitalisation par an de long et de court terme sont liées au cancer en France. Les fluoropyrimidines (5-FU et ses analogues) sont des molécules qui sont utilisées dans de nombreux protocoles de chimiothérapie. Le 5-FU administré en monothérapie ou en association dans des situations conventionnelles, adjuvantes ou métastasiques peut souvent induire des toxicités chez les patients atteints de cancer recevant cette chimiothérapie. Ces toxicités sont liées à un déficit de l’activité de la DPD, enzyme responsable de la dégradation du 5-FU. Un phénotypage de la DPD, en dosant dans le plasma son substrat endogène l’uracile (U) et le métabolite formé correspondant, le dihydro-uracile (UH2) permet de déterminer l’activité de l’enzyme. La méthode de dosage proposée ici permet le suivi pré-thérapeutique des patients recevant des traitements à base des fluoropyrimidines. Le dosage de l’U et du UH2 dans le plasma par LC-MS/MS a été développé pour quantifier le ratio UH2/U en utilisant le Chloro-uracile (ClU) comme étalon interne. Les analytes ont été extraits par extraction liquide-liquide en utilisant un mélange d’acétate d’éthyle et d’isopropanol. La séparation UHPLC a été réalisée sur une colonne HSS T3 1.8 μm parcourue par un mélange de deux phases mobiles liquides A (eau avec 0,5% d’acide acétique) et de B (acétonitrile avec 0,5% d’acide acétique). Les transitions (m/z) de quantification étaient 113 → 70 pour U, 115 → 98 pour le UH2, 147 → 130 pour ClU. Le temps d’analyse par échantillon est de 6 minutes. La méthode est linéaire pour des concentrations allant de 0,625 à 60 ng/mL pour les deux analytes. La précision est bonne puisque les coefficients de variation sont inférieurs à 8% pour les niveaux haut et moyen de contrôle de qualité et intérieurs à 11% pour le niveau bas de contrôle de qualité. Les biais de la justesse sont tous inférieurs à 8% pour les trois niveaux de contrôle de qualité. La méthode de dosage de l’U et du UH2 dans le plasma par LC-MS/MS a été validée, elle peut à présent être testée dans les conditions réelles de routine de laboratoire.

Dans les grands élevages d’animaux comme le porc ou le poulet, la majorité des traitements antibiotiques est distribuée dans la nourriture ou l’eau de boisson. Si des études ont déjà montré que les habitudes de boisson ou de prise de nourriture pouvaient influer sur l’exposition au traitement, aucune ne l’a fait à grande échelle et sur plus d’une journée. Dans cette étude, nous avons suivi et analysé les consommations d’eau d’environ 600 agneaux dans un élevage en concomitance avec des administrations d’antibiotiques dans l’eau de boisson. Trois antibiotiques ont été administrés, la sulfdiméthoxine, la tilmicosine et l’oxytétracycline, et à chaque période des prélèvements sanguins ont été faits. Ces données ont été utilisées pour prédire des courbes de concentrations plasmatiques individuelles et évaluer l’efficacité des traitements avec l’index pharmacodynamique AUC24/CMI et la bactérie Pasteurella multocida.

Le comportement dipsique des agneaux est variable et peu prévisible. Au contraire des porcs, ce comportement n’est pas constant et les facteurs l’influençant n’ont pas pu être identifiés. Les concentrations plasmatiques ont été prédites dans le même ordre de grandeur que les concentrations dans les prélèvements mais la corrélation avec les consommations d’eau est restée mauvaise. En prenant comme objectif un index pharmacodynamique AUC24/CMI de 100, nous avons prédit que les concentrations atteintes ne permettraient pas de protéger les agneaux contre Pasteurella multocida, et ce, quel que soit l’antibiotique testé.

La formation du personnel est une étape primordiale dans le travail de chacun et est indispensable pour réussir sa mission. Elle touche l’aspect humain, une ressource essentielle de l’entreprise. Le personnel se présente comme l’énergie qui fait avancer l’entreprise. Ceci est d’autant plus important au sein d’une entreprise pharmaceutique, où ce sont les personnes qui travaillent qui assurent la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments mis sur le marché.

Un processus fiable et efficace permettra d’atteindre la performance souhaitée. Etre performant signifie être à la recherche d’une qualité permanente grâce à des actions d’améliorations continues. Ces actions permettent de faire face aux évolutions économiques, règlementaires, sociales, et ainsi à la concurrence mondiale qui apparait de plus en plus grande. Pour intégrer les améliorations dans le processus de formation, il faut d’abord s’approprier les notions du processus de formation, ses composants, ses règlementations ainsi que les démarches qualité du Lean performance et les nombreux outils qui permettent d’atteindre les objectifs fixés. Il existe un grand nombre d’outils servant à optimiser le processus (indicateurs, PDCA, AMDEC, 5S). Pour bien les utiliser il faut comprendre leurs méthodologies et leurs diverses applications.

Cette thèse décrit les améliorations possibles pour optimiser et simplifier le processus de formation du personnel en appliquant les méthodes utilisées par le Lean tel que l’AMDEC qui permet d’analyser le niveau de criticité des risques du processus, plus précisément dans le cas de qualification du personnel par équivalence de produits, de définir la fréquence des réévaluations périodiques des formations, ou encore les 5S qui permettent de créer un environnement de travail adapté, rangé et propre afin de faciliter le travail quotidien. L’utilisation de cet outil dans la mise en place de la salle de formation a permis de faciliter l’accès à la formation du personnel tout en maximisant les ressources allouées à la production. De plus, grâce à la mise en place du pilotage avec indicateur de performance, du suivi de formation et de la gestion de qualité électronique des modules de formation, nous avons pu optimiser et simplifier le processus de formation du personnel au sein du département de formulation des vaccins de Sanofi Pasteur à Marcy l’Etoile.

Le genou est une articulation complexe, stabilisée grâce :

- aux muscles, contrôlant les amplitudes articulaires et permettant d’effectuer des mouvements de flexion, extension et de rotation,

- à la capsule articulaire, protégeant le genou et contenant le liquide synovial, utile pour nourrir les cartilages et lubrifier l’articulation,

- aux ligaments extra-articulaires, maintenant l’une en face de l’autre les surfaces articulaires du genou et limitant également les mouvements,

- au pivot central, composé des ménisques, utiles pour absorber les chocs, et des ligaments croisés antérieur et postérieur, les seuls ligaments intra-articulaires, primordiaux pour la stabilité de l’articulation

Le ligament croisé antérieur a un rôle important de maintien de l’articulation, de contrôle de la translation du tibia par rapport au fémur et de limitation des amplitudes de mouvement lors des rotations. Au judo, sport de pivot avec contact, son intégrité est donc essentielle : le genou est constamment sollicité, dans les mouvements techniques de jambes, de hanches, de bras, de sacrifice ou encore en judo au sol, comme dans la recherche du maintien de l’équilibre, qui passe par des phases de déplacements, d’attaques, de défenses ou de contre-attaques.

La rupture du LCA est une blessure redoutée et l’opération est pour de nombreux judoka inévitable : la ligamentoplastie tendineuse est très utilisée. Les transplants utilisés proviennent en majorité du tendon rotulien, des tendons des muscles ischio-jambiers et du fascia lata. La prise du greffon est longue : six mois.

La rééducation post-opératoire est une phase importante où de nombreux professionnels de santé interviennent : - le chirurgien, qui va contrôler la prise de la greffe,

- l’infirmière, qui va prendre soin des plaies chirurgicales jusqu’à leur cicatrisation,

- le kinésithérapeute, très important pour retrouver une mobilité et une force musculaire optimales afin de reprendre le judo dans les meilleures conditions,

- le pharmacien, qui délivre les médicaments, le matériel orthopédique et les conseils nécessaires à leur bonne utilisation.

La reprise intensive du judo est souvent source d’appréhension et de doutes. Les genouillères ou autre matériel orthopédique pourront aider à reprendre sereinement les entraînements tout en évitant une trop grande contrainte sur le greffon, qui met près de trois ans à avoir les mêmes propriétés biomécaniques que le LCA originel.

L'arrivée des stents sur le marché des dispositifs médicaux a modifié la prise en charge des patients souffrant de pathologie cardiaque, l'athérosclérose. En effet, suite à l'approfondissement des connaissances des acteurs (les cellules musculaires lisses, les lymphocytes, les macrophages, les cellules endothéliales) agissant dans la formation de la plaque d'athérome physiologique et les cellules endothéliales) agissant dans la formation de la plaque d'athérome physiologique et dans certains cas, de l'athérosclérose pathologique, la prise en charge des patients a été améliorée. Dans un premier temps, une angioplastie était pratiquée, complétée par une prise en charge médicamenteuse sur le long terme, afin d’assurer une revascularisation durable de la coronaire concernée. Malgré cette prise en charge, la menace de l'apparition d'une resténose était forte. Ce fut donc un axe d'amélioration dans la stratégie thérapeutique de cette maladie.

L'utilisation des stents dans cette pathologie a débuté avec les stents nus pour éviter l'apparition de la resténose. Des premiers résultats concluant ont été constatés dans cette prise en charge. Au vu de cette première réussite contre l'apparition de la resténose, les caractéristiques du stent, comme la taille ou encore le design, ont été améliorées. L'amélioration majeure réside dans l'utilisation d'une substance active directement logée au sein du dispositif médical afin d'agir efficacement au niveau local pour éviter des complications. Ce dernier type de stent a entrainé un bénéfice clinique majeur en matière de santé publique. En effet, par de nombreuses études menées par des experts dans le domaine, ces stents ont prouvé qu’ils réduisaient l'incidence de la resténose chez la majorité des patients et améliorait leur qualité de vie.

Cependant, bien que les stents aient permis une prise en charge très satisfaisante de l'athérosclérose, des inconvénients subsistent : leur coût reste élevé, et la prise en charge demeure délicate, car elle doit être adaptée au type de patients lui-même.

Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus fréquent dans le monde. Plus de 20% des patients nouvellement diagnostiqués sont atteints d’une forme métastatique. Le pronostic de ces formes étant généralement défavorable, il est important d’avoir de nouvelles thérapies pouvant améliorer la survie des patients.

Dans ce contexte, deux nouveaux médicaments ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en troisième ligne de traitement du cancer colorectal métastatique pour les patients en échec ou ayant eu des événements indésirables leur contre-indiquant les chimiothérapies standards. Ces deux nouvelles spécialités pharmaceutiques sont le Lonsurf® (trifluridine-tipiracil) et le Stivarga® (régorafénib).

L’objectif principal de ce travail est de rassembler les données pertinentes présentes dans la littérature sur les profils d’efficacité et de sécurité du trifluridine-tipiracil et du régorafénib afin de les comparer pour ensuite proposer des (critères de) recommandations selon le profil du patient.

Les articles de la littérature révèlent que les deux produits ont des profils de sécurité différents. Le Lonsurf® provoque principalement des événements indésirables hématologiques (neutropénies, anémies…) alors que le Stivarga® est associé à des événements dermatologiques (syndrome main-pied) et hépatiques (augmentation des enzymes hépatiques). Néanmoins, ils ont également des événements indésirables communs qu’ils partagent avec la majorité des autres chimiothérapies ou thérapies ciblées (fatigue, diarrhées…). Au vu des mesures de prise en charge clinique des événements indésirables mises en place par les laboratoires, ces deux traitements restent généralement bien tolérés par les patients.

Concernant l’efficacité, l’analyse des différents articles montre qu’elle est similaire pour les deux produits dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Les études réalisées en double aveugle versus placebo ainsi que des études comparant les deux traitements ont montré une augmentation de la survie globale de 7,1 mois pour le Lonsurf® et de 6,4 mois pour le Stivarga® (versus 5,3 et 5 mois dans les groupes placebo respectivement).

Les différences au niveau des profils de sécurité font que ces deux traitements ne ciblent pas les mêmes patients. Il n’existe pourtant pas de consensus ni de recommandations permettant aux oncologistes de choisir de prescrire le régorafénib ou la trifluridine-tipiracil. Des études complémentaires sont encore nécessaires afin d’améliorer les connaissances sur ces produits et en particulier sur les biomarqueurs tumoraux afin de pouvoir apporter le bénéfice le plus important au patient.