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Médecine. Génétique médicale

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  • Stratégie de reséquençage de 275 gènes appliquée à l'exploration de patients déficients intellectuels avec ou sans troubles du spectre autistique    - Le Guyader Gwenaël  -  24 octobre 2016  - Thèse d'exercice

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    La déficience intellectuelle (DI) constitue un problème de santé publique important (environ 1-3% de la population), qui se complique de nombreuses comorbidités neurologiques, psychiatriques ou malformatives. Elle est une des premières causes de consultation en génétique médicale. Elle se différencie des autres maladies du développement par sa variabilité phénotypique et son extrême hétérogénéité génétique. Plus de 600 gènes ont déjà été impliqués dans des formes monogéniques de DI, compliquant considérablement le diagnostic moléculaire et par conséquent le conseil génétique. La démarche diagnostique est longue et laborieuse, à l'origine d'une errance diagnostique. Après avoir éliminé les formes les plus fréquentes par une analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA) et une recherche de mutations du gène du syndrome de l'X-Fragile, elle est orientée selon les hypothèses les plus probables. On estime que ce type d'études laissent entre 60% et 80% de patients sans diagnostic établi : dans ces familles, il est impossible de préciser le conseil génétique, dont le risque de récidive pour la fratrie à venir, ou la descendance de cette dernière. De plus en plus d'adultes avec DI et/ou autisme, sont vus en consultation de génétique, amenés par leurs frères et sœurs, eux-mêmes en âge d'avoir des enfants et inquiets d'un risque de récidive.

    Plusieurs approches existent, pour aborder cette difficulté, qui ont toutes un coût et une rentabilité diagnostique différente. Afin d'améliorer l'efficacité diagnostique, nous avons mis en place l'étude par séquençage « nouvelle génération » des exons (et de leur régions introniques flanquantes) de 275 gènes, impliqués dans la DI ou l'autisme, chez 15 patients âgés de 2 à 30 ans ayant consulté en génétique clinique au CHU de Poitiers. 80% de ces patients étaient des garçons et 67% des cas étaient sporadiques. Nous avons identifié 3 mutations pathogènes de novo (sur les gènes SMC3, SHANK3 et NSD1) et 1 mutation héritée (sur le gène SCN8A). Nous avons également détecté des variations nucléotidiques de signification inconnue (sur les gènes WDR62, VPS13B et FOXG1) qui requièrent de plus amples études. Nous détaillons les raisons pour lesquelles nous assignons la pathogénicité pour chaque mutation ainsi que les données cliniques associées.

  • Nosologie du syndrome FG avant et après l'identification du gène MED12    - Haye Damien  -  26 octobre 2012  - Thèse d'exercice

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    La prévalence de la déficience intellectuelle est de l'ordre de 2 à 3 % dans la population générale, constituant ainsi un enjeu de santé publique. En 1974, la description clinique de deux patients F et G atteints d'une déficience intellectuelle liée à l'X associée à des anomalies congénitales a fait émerger une nouvelle entité, le syndrome FG. Par la suite, la description de nouveaux patients a complété la liste des manifestations cliniques de ce syndrome. Sept loci chromosomiques ont été impliqués dans la maladie et le gène MED12, au locus FGS1, est le premier à avoir été identifié. Cette importante hétérogénéité clinique et génétique a rendu la nosologie du syndrome FG confuse et compliqué le travail des cliniciens confrontés au diagnostic chez des patients atteints d'anomalies du développement. Nous rapportons dans ce travail, l'analyse phénotypique de 102 observations cliniques de patients atteints de syndrome FG dans le but de reprendre la nosologie de ce syndrome depuis l'identification du gène MED12. L'analyse d'une série de 30 patients avec une mutation dans ce gène montre l'existence d'un phénotype reconnaissable, notamment d'une dysmorphie crânio-faciale évocatrice faisant de ce syndrome une entité individualisable. La comparaison des signes observés dans la majorité des observations publiées avant l'identification du gène MED12 avec ce phénotype suggère des erreurs de diagnostic par le passé, liées à une dérive du cadre nosologique. Par ailleurs, une confrontation des observations cliniques correspondant aux autres loci, à ce phénotype nouvellement défini suggère la responsabilité exclusive du gène MED12 dans le syndrome FG. Le gène MED12 est également impliqué dans le syndrome de Lujan associant une déficience intellectuelle avec ou sans agénésie du corps calleux et un morphotype marfanoïde. Une analyse des observations cliniques des sept patients connus à ce jour témoigne de similitudes phénotypiques avec le syndrome FG. Il apparaît donc que le syndrome de Lujan n'est en fait qu'une forme modérée de syndrome FG. L'analyse d'un plus grand nombre de patients sera nécessaire pour valider ces conclusions.

  • Le Syndrome CHARGE : étude foetopathologique et moléculaire d’une série de 50 cas    - Legendre Marine  -  11 septembre 2012  - Thèse d'exercice

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    Le syndrome CHARGE est une association malformative rare, le plus souvent sporadique et due à une mutation du gène CHD7 dans 60% des cas. Bien que ce syndrome soit désormais bien connu chez l’enfant, seule une série de 10 foetus atteints de ce syndrome a été publiée jusqu'à présent et le diagnostic anténatal reste parfois difficile. Nous avons élargi l’étude précédente à 50 foetus/nouveau‐nés pour lesquels un examen foetopathologique a été réalisé et le diagnostic de syndrome CHARGE proposé. Une mutation dans le gène CHD7 a été identifiée chez 44 d’entre eux. Nous retiendrons notamment de l’étude de notre série le taux élevé de garçons par rapport aux filles (2,7/1), suggérant des formes plus sévères chez le garçon. Les signes les plus constants sont l’anomalie des oreilles externes, suivie de l’agénésie des canaux semi‐circulaires et de l’arhinencéphalie. Ces signes sont des éléments prédictifs puissants d’une mutation dans CHD7 dans notre série et ce d’autant plus qu’ils sont présents simultanément. En revanche aucun foetus ne présentait de retard de croissance intra‐utérin. L’un des foetus muté pour CHD7 de notre série, présentait un phénotype atypique qui avait tout d’abord fait évoquer le diagnostic de syndrome 3C, rappelant que le syndrome CHARGE peut avoir une présentation variable et partage un certain nombre d’éléments communs à d’autres syndromes qui seront discutés. A l’inverse quelques foetus répondant aux critères diagnostiques du syndrome CHARGE ne sont pas mutés pour CHD7 et la recherche de nouveaux gènes impliqués se poursuit. Enfin, à l’exception d’un cas, toutes les mutations identifiées dans notre série étaient des mutations tronquantes suggérant une corrélation phénotype/génotype. L’analyse clinique de notre série nous a permis d’affiner la description du phénotype du syndrome CHARGE chez le foetus, de décrire de nouveaux éléments cliniques et finalement de proposer un ajustement des critères diagnostiques chez le foetus afin d’aider au diagnostic de syndrome CHARGE au décours d’une interruption médicale de grossesse pour syndrome malformatif sévère.

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