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Les travaux encadrés par "Page Guylène"

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16 travaux ont été trouvés. Voici les résultats 1 à 10
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  • Regard sur les biomédicaments en milieu officinal    - Farre Marina  -  09 juillet 2020  - Thèse d'exercice

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    Les biomédicaments ou biosimilaires sont des médicaments produits à partir du vivant : des cellules ou des organismes vivants. Faisant appel au génie génétique, le procédé de production de ces médicaments repose sur la technique de l’ADN recombinant.

    L’obtention de cette molécule d’ADN nécessite d’avoir préalablement isolé et séquencé le gène d’intérêt humain codant pour la protéine-médicament. Il s’agit ensuite d’intégrer cette séquence nucléotidique au sein d’un vecteur. Un vecteur est une molécule d’ADN servant de support pour transférer le gène d’intérêt dans la cellule ou l’organisme qui produira le biomédicament.

    Ces vecteurs sont le plus souvent issus de cellules bactériennes : les plasmides.

    La construction génique obtenue sera transférée dans la plateforme cellulaire afin d’y être transcrite, puis traduite en protéine thérapeutique.

    Aujourd’hui, il est possible de produire des molécules complexes à partir de bactéries et de levures mais aussi de cellules d’hamsters, de plantes et d’insectes ou dans le lait d’animaux génétiquement modifiés.

    Les biomédicaments permettent d’apporter une solution thérapeutique dans la prévention et le traitement de pathologies souvent sévères telles que les cancers, les troubles endocriniens ou les maladies neurodégénératives. Certaines molécules sont dispensées en pharmacie de ville.

    La réalisation d’une enquête auprès des pharmaciens d’officine a permis de réaliser un rapide état des lieux de leurs connaissances sur ces nouvelles thérapeutiques, ainsi que leurs besoins de formation pour délivrer les biomédicaments et accompagner leurs patients dans la prise en charge de leurs pathologies.

  • La gamma-sarcoglycanopathie    - Omarjee Karima  -  09 avril 2020  - Thèse d'exercice

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    La gamma-sarcoglycanopathie ou LGMD R5 liée au γ-sarcoglycane, est une maladie rare. Cette dystrophie musculaire des ceintures est une maladie génétique à transmission autosomique récessive due à des mutations dans le gène de la γ-sarcoglycane (SGCG). Il existe quatre formes de sarcoglycanopathies : α, β, γ, et δ ; et la γ-sarcoglycanopathie est la forme prédominante dans les pays du Maghreb et dans les populations roms avec une prévalence de 0,13 pour 100 000. Elle est caractérisée par une atrophie et une faiblesse musculaires progressives, principalement des muscles des ceintures pelvienne et scapulaire, une hypertrophie commune du mollet, des contractures articulaires précoces, une cognition normale, un taux de créatine kinase sérique élevé, et peut impliquer à la fois des atteintes respiratoire et cardiaque. L’âge d’apparition, la perte de la marche et l’évolution de la maladie sont hétérogènes mais dans la majorité des cas, elle débute avant l’âge de 10 ans avec un déplacement en fauteuil roulant après l’âge de 15 ans. Le diagnostic de la LGMD R5 repose sur l’analyse génétique, et en particulier par la technique de séquençage de nouvelle génération. Le suivi de la maladie doit être précoce, régulier, personnalisé et nécessite la réalisation de bilans et évaluations impliquant différents professionnels de santé (neurologue, cardiologue, pneumologue, médecin de médecine physique et de réadaptation, ergothérapeute, kinésithérapeute, etc…). À ce jour, le traitement est symptomatique avec une prise en charge multidisciplinaire mais la recherche progresse et les perspectives thérapeutiques de thérapie génique représentent un espoir de traitement curatif de la LGMD R5.

    Le pharmacien d’officine a également toute sa place et un rôle à jouer dans le parcours de soins et dans la prise en charge multidisciplinaire du patient atteint de γ-sarcoglycanopathie au travers de conseils et d’un accompagnement personnalisé.

  • Signature épigénétique de la chromatine dans le scandale de la Dépakine® : médias et science    - Gourinchat Lea  -  02 octobre 2019  - Thèse d'exercice

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    L’épilepsie est une maladie cérébrale caractérisée par la survenue d’au moins 2 crises non provoquées (ou réflexes) espacées de 24h. Elle touche environ 600 000 personnes en France et reste une maladie complexe de part ces différents types de crises et les différents traitements. Ainsi, une molécule efficace pour les crises généralisées peut ne pas être efficace pour les crises focales et vice-versa.

    L’acide valproïque, plus connu sous le nom de Dépakine®, a longtemps été le traitement de référence de l’épilepsie car efficace pour tout type de crises. L’acide valproïque agit en augmentant le taux de neurotransmetteurs GABA.

    En plus de ses propriétés pharmacologiques recherchées en thérapeutique, il apparait être un inhibiteur des histones désacétylases. De ce fait, l’acide valproïque constitue une marque épigénétique c’est-à-dire qu’il est susceptible de modifier l’ADN sans en modifier la séquence et cette marque est transmissible et irréversible.

    Les marques épigénétiques sont nombreuses ; méthylation/déméthylation de l’ADN, acétylation/désacétylation de l’ADN, les ARN non codants…Autant de marques que de conséquences possibles telle qu’une augmentation ou une diminution de la transcription pouvant ainsi entraîner le développement de cancers.

    Le scandale associé à l’acide valproïque, plus communément appelé scandale de la Dépakine® repose sur un manque d’informations vis-à-vis des patientes. En effet, dès les années 80 la littérature scientifique rapporte de nombreux cas de malformations or ce médicament n’est déconseillé chez la femme enceinte qu’en 2006. Ce scandale c’est aussi des troubles autistiques qui s’expliquent par l’activité d’inhibiteur des histones désacétylases de l’acide valproïque.

    Le scandale de la Dépakine® c’est entre 16 600 à 30 400 enfants atteints de troubles mentaux et du comportement, 2150 à 4100 cas de malformations congénitales majeures, un risque de malformations congénitales multiplié par 4 ou 5, 10,7% de cas de de malformations et dans 30 à 40% des cas des troubles graves du développement et du comportement.

  • L'obésité et ses traitements : rôle du pharmacien dans l'éducation thérapeutique post-chirurgicale    - Hervet Mathilde  -  12 avril 2019  - Thèse d'exercice

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    L’obésité est une maladie pandémique qui touche de plus en plus de personnes dans le monde.

    Face aux facteurs de risque de maladies cardiovasculaires, poly-articulaires et d’autres pathologies, la perte de poids reste la prévention la mieux adaptée pour éviter les complications à terme.

    Le Pharmacien est riche de connaissances en pharmacologie et nutrition et joue un rôle central dans le choix de la méthode de perte de poids pour le patient. Entre la phytothérapie, les brûleurs de graisses, les capteurs ou encore les régimes hypocaloriques ou hyperprotéinés, les méthodes sont nombreuses et parfois prises de tête pour le patient. Leurs propriétés sont diverses et variées et la finalité n’est pas forcément celle recherchée par le patient.

    Malgré toutes les possibilités non chirurgicales qui sont disponibles sur le marché français, la chirurgie bariatrique peut s’avérer être la dernière solution efficace pour la perte de poids d’un patient en obésité morbide. Il en existe plusieurs actuellement réalisées sur le territoire français, elles sont remboursées par la sécurité sociale dans le cadre de leur indication ; cependant, elles ne sont pas dépourvues de complications.

    La chirurgie est vue comme la solution définitive à l’obésité ; cependant, rien n’est définitif et elle ne doit pas être vue comme une solution mais une aide apportée au patient qu’il devra entretenir en changeant son hygiène de vie et sa perception de l’alimentation.

    Les équipes pluridisciplinaires actuelles ne permettent pas encore aux pharmaciens de jouer pleinement leur rôle de professionnels en pharmacologie et nutrition ; pourtant, les pharmacies sont retrouvées partout en France et restent l’établissement de santé le plus facilement accessible par le patient. À l’aide de ressources et d’outils spécifiques à l’éducation thérapeutique du patient sur son rééquilibrage alimentaire, le pharmacien pourrait alors proposer des entretiens thérapeutiques nutritionnels et diététiques qui pourraient précéder ou faire suite aux opérations bariatriques.

  • Traitement de l’insuffisance cardiaque : place de la thérapie cellulaire    - Chaullet Francois  -  02 avril 2019  - Thèse d'exercice

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    L’insuffisance cardiaque chronique est un syndrome réunissant des symptômes (dyspnée au repos ou à l’effort, fatigue, prise de poids, oedème des chevilles) et des signes caractéristiques (tachycardie, hépatomégalie, râles crépitants, oedèmes périphériques), consécutif à des pathologies cardiaques chroniques (hypertension artérielle ou infarctus du myocarde par exemple) qui altèrent le fonctionnement du coeur. Il est alors incapable d’assurer un débit sanguin suffisant pour répondre aux besoins métaboliques et fonctionnels de l’organisme, d’abord à l’effort puis au repos. La complexité de ce syndrome est illustrée par les différentes formes cliniques qu’il présente, en fonction du lieu et du type de dysfonctionnement (droite, gauche, globale, systolique, diastolique). Trois entités catégorisent l’insuffisance cardiaque chronique : à fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite, préservée ou modérément réduite.

    Le diagnostic reste trop souvent tardif à cause des symptômes peu spécifiques et non alarmants pour les patients, qui présentent généralement plusieurs co-morbidités associées. L’examen indispensable est l’échographie cardiaque permettant de visualiser les structures du coeur et ainsi confirmer le diagnostic, déterminer le type d’insuffisance cardiaque et suivre son évolution. Le dosage des peptides natriurétiques, facilement réalisable en ambulatoire, peut compléter le chemin diagnostic, tout en restant vigilant sur les facteurs influençant ce biomarqueur.

    La stratégie thérapeutique, définie et hiérarchisée par la Société Européenne de Cardiologie en 2016, est principalement basée sur les médicaments, en associant différentes classes pharmacologiques. Ainsi, le patient commencera par un IEC, (ou un ARAII en cas d’effets indésirables), et un bétabloquant, auxquels on peut ajouter un diurétique en cas de signes de congestion. Pour compléter ce premier volet, un antialdostérone est rajouté si le patient est toujours symptomatique et présente une FEVG ≤ 35%. En cas de non soulagement des symptômes, on remplacera l’IEC (ou le ARAII) par un ARNI. Par la suite, d’autres molécules peuvent être associées aux précédentes : la digoxine ou les dérivés nitrés.

    Le 2ème axe de prise en charge est un traitement non pharmacologique, reposant sur des mesures hygiéno-diététiques : régime peu ou sans sel, arrêt de l’alcool et du tabac, régime faible en cholestérol, LDL-cholestérol et acide gras saturé, tout en privilégiant les éléments nutritionnels bénéfiques pour le coeur (oméga 3, oméga 6, antioxydants par exemple) et une activité physique adaptée.

    En parallèle, l’éducation thérapeutique du patient et le rôle du pharmacien d’officine sont autant d’éléments indispensables dans la prise en charge du patient insuffisant cardiaque, grâce à l’action synergique et aux effets bénéfiques qui en résultent. Afin de compléter l’arsenal thérapeutique, des chercheurs ont innové en créant la médecine régénérative cardiaque, dans laquelle on utilise les cellules souches pour réparer le coeur. Au décours des nombreux essais en utilisant différents types de cellules souches, leurs résultats nous amène aujourd’hui à un changement de stratégie. En effet, le mécanisme d’action semble être lié à la sécrétion de facteurs, qui activent des voies de réparation endogène (effet paracrine). Ainsi, une nouvelle voie de recherche s’ouvre : produire et administrer uniquement ces facteurs, ce qui nous fait évoluer vers la production d’un biomédicament.

  • Impact des médicaments prescrits aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer sur la barrière hémato-encéphalique : Analyse d’ordonnances entre Mai et Août 2016 au sein du service de gériatrie du CHU de Poitiers    - Lazard Jeanne  -  09 mars 2018  - Thèse d'exercice

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    La maladie d’Alzheimer est une maladie du système nerveux central caractérisée par la formation de plaques séniles constituées de peptides β-amyloïdes, par une accumulation anormale de protéines TAU hyperphosphorylées et par une perte neuronale touchant principalement les neurones cholinergiques, le tout baignant dans un environnement inflammatoire. Ces anomalies entraînent chez le patient un déclin cognitif plus ou moins rapide avec une apraxie, une agnosie et une aphasie, ainsi qu’une perte d’autonomie progressive. Il apparaît également que la barrière hématoencéphalique joue un rôle important : elle présente de nombreuses anomalies cellulaires et moléculaires qui participent à l’évolution de la maladie.

    L’objectif de ce travail de thèse était de rechercher parmi les traitements prescrits aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer si certains sont connus dans la littérature pour moduler les acteurs cellulaires et/ou moléculaires de la BHE. L’étude a été menée à partir de l’analyse d’ordonnances du service de Gériatrie du CHU de Poitiers pendant mon stage hospitalo-universitaire en 2016.

    L’analyse de ces 21 ordonnances montre que certaines classes pharmacologiques sont prépondérantes chez les patients atteints de MA et poly-médicamentés, notamment les antidépresseurs et anxiolytiques, les antalgiques, ainsi que les médicaments utilisés en cardiologie et pour les troubles digestifs.

    Quant à l’impact sur la BHE, les résultats montrent que certains médicaments ont des effets positifs, tels que l’insuline, les antalgiques (paracétamol et morphine) et les statines, à la fois sur la barrière hémato-encéphalique dont ils préservent l’intégrité, et sur la maladie dont ils ralentissent l’évolution. En revanche, d’autres médicaments devraient voir leur usage limité (la metformine, les β-bloquants, les inhibiteurs de pompes à protons), puisqu’ils accentuent les anomalies observées sur la barrière hémato-encéphalique.

    Ce travail fait prendre conscience de la nécessité d’explorer de façon plus approfondie l’effet des médicaments sur la barrière hémato-encéphalique et de réaliser des recommandations pour la prescription de médicaments traitant les comorbidités des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

  • Le syndrome de Williams Beuren : données génétiques récentes et perspectives de prise en charge    - Fiot Mikael  -  09 février 2017  - Thèse d'exercice

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    Le syndrome de Williams Beuren est une maladie génétique rare due à une microdélétion sur la chromosome 7q11.23. Le nombre important de gènes absents du génome de l’individu donne toute sa complexité à la pathologie. Les recherches actuelles permettent dorénavant de comprendre le rôle de plusieurs gènes et leur implication dans la maladie, et permettent de faire un lien entre l’expression d’un gène et l’apparition d’une anomalie aussi bien sur le plan physique que psychologique.

    Ce syndrome associe des troubles du développement, atteint une grande partie des systèmes de l’organisme et présente un phénotype comportemental tout à fait particulier. Cette association de symptôme requiert une prise en charge multidisciplinaire dans laquelle tous les professionnels de santé doivent collaborer afin de garantir une qualité de vie au patient et à son entourage. Bien que le traitement reste pour le moment symptomatique, les recherches se poursuivent au moyen de modèles animaux en utilisant la thérapie génique afin de palier à un ou plusieurs symptômes mais l’espoir que ce syndrome puisse un jour être guéri reste pour le moment très faible.

    Nous avons ainsi voulu montrer une fois de plus que le pharmacien d’officine pouvait également prendre part au parcours de soins du patient aux côtés d’autres professionnels, comme dans d’autres pathologies, au travers de conseils simples et d’un accompagnement quotidien.

  • Synthèse du cadre réglementaire des médicaments de thérapie innovante et des préparations cellulaires et tissulaires à finalité thérapeutique    - Bamas Alice  -  29 novembre 2016  - Thèse d'exercice

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    Le droit pharmaceutique européen et français se construit autour de la notion de médicament.

    Il tend à se complexifier davantage avec les nouvelles découvertes scientifiques et technologiques qui ont lieu chaque jour. Il est donc capital pour le législateur de ne pas prendre du retard pour réglementer les produits de santé et ainsi assurer la sécurité des malades.

    En 2007 le règlement européen 1394/2007 pose les bases d’une nouvelle classification et une clarification du cadre réglementaire des médicaments de thérapie innovante (MTI) qui sont maintenant divisés en quatre classes.

    Directement applicable dans tous les états de l’Union Européenne, ce règlement constitue un cadre réglementaire essentiel pour les laboratoires pharmaceutiques qui mettent au point ce type de produits, leur permettant de les caractériser et ainsi travailler dans les normes.

    Dans un même temps, les préparations cellulaires et tissulaires à visée thérapeutique ont un cadre réglementaire spécifique qui comporte des similitudes avec celui des MTI, ce qui complexifie la mise sur le marché de certains produits de santé. La réglementation actuelle des produits de santé est très complexe ; pour un produit de santé, plusieurs directives et règlements européens ainsi que les lois propres à l’Etat membre sont à respecter.

  • Application de la thérapie génique dans l’hyperoxalurie primitive de type 1 : utilisation des technologies TALENs et CRISPR/Cas    - Esteve Julie  -  06 novembre 2015  - Thèse d'exercice

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    L’hyperoxalurie primitive de type 1 est une pathologie métabolique rare, de transmission autosomale récessive, caractérisée par une surproduction d’oxalate due au déficit fonctionnel d’une enzyme spécifique du peroxysome des hépatocytes, l’alanine glyoxylate aminotransférase (AGT). Le gène AGXT codant pour l’AGT humaine est situé au locus 2q37.3. De nombreux variants/mutants pathologiques de ce gène ont été identifiés : variants polymorphes, mutations non-sens et faux-sens, mutations des sites d’épissage, délétions et insertions. Actuellement, la seule thérapie curative disponible consiste en une greffe hépatorénale allogénique qui, bien qu’efficace, est associée à d’importants facteurs de variabilité, ainsi qu’à une morbidité et une mortalité significatives.

    Nous proposons ici de développer une approche alternative de thérapie génique, élaborée à partir d’hépatocytes génétiquement corrigés dérivés de cellules autologues aux patients ; pour cette étude, nous nous focalisons sur le cas de deux patients, l’un homozygote pour la mutation I244T de la protéine AGT, et le second hétérozygote composite G170R/C173Y. Dans un premier temps, nous souhaitons modifier par recombinaison homologue dirigée le génome de fibroblastes de patients, afin qu’ils expriment de façon physiologique une version sauvage du gène AGXT. Ces fibroblastes seront alors reprogrammés en cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) par transduction de vecteurs Sendaï recombinants, exprimant les facteurs de pluripotence Oct3/4, Sox2, Klf4, et c-Myc. Après sélection clonale, les iPSCs corrigées seront finalement orientées vers la lignée hépatocytaire à l’aide de combinaisons de cytokines.

    Deux stratégies complémentaires ont été envisagées pour modifier génétiquement les fibroblastes par recombinaison homologue : 1) une thérapie additive ciblée « universelle », impliquant l’insertion de la séquence d’ADN complémentaire (ADNc) du gène AGXT humain dans la région 5’UTR endogène, et permettant l’expression physiologique du transgène et 2) une correction ciblée du gène AGXT endogène, adaptée à chaque type de mutation, et consistant en une substitution de la région mutée par sa version sauvage. Afin de favoriser la survenue d’événements de recombinaison ciblée, chaque approche inclut la création de cassures double-brins de l’ADN au niveau de la région cible, par les systèmes TALENs (stratégie 1), et CRISPR/Cas9 (stratégie 2).

    Les travaux réalisés depuis l’initiation du projet ont abouti au développement complet des outils de manipulation génique, qui ont été introduits au sein de fibroblastes primaires sauvages et homozygotes pour la mutation I244T de la protéine AGT, ainsi que dans une lignée cellulaire HepG2 capable d’exprimer la séquence ADNc AGXT. Les premiers résultats obtenus indiquent une toxicité cellulaire des différents systèmes de recombinaison, susceptible de traduire l’existence de clivages génomiques favorables à l’apparition d’événements de recombinaison homologue. Des analyses supplémentaires sont nécessaires pour, d’une part, affirmer l’existence de ces cassures et mettre en évidence l’apparition d’événements de recombinaison homologue, et d’autre part évaluer le taux d’expression de la protéine AGT dans les cellules HepG2 recombinées.

  • La thérapie cellulaire, une biothérapie innovante préventive de l’arthrose : l’intérêt de la fraction stromale vasculaire du tissu adipeux    - Daniel Bertille  -  05 novembre 2015  - Thèse d'exercice

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    La dégénérescence du cartilage ainsi que le caractère inflammatoire sont les principales caractéristiques de l’arthrose. Cette pathologie dégénérative est la plus fréquente. Elle atteint les sujets âgés comme les plus jeunes, mais aussi les sujets obèses comme les plus sportifs. Les étiologies et facteurs de risques sont nombreux. Dans le contexte sociétal et démographique actuel et envisagé, l’arthrose est un véritable problème de santé publique. De plus les traitements disponibles n’offrent qu’une correction symptomatique, donc cette pathologie présente aussi un enjeu scientifique et médical.

    La thérapie cellulaire, Biothérapie en large expansion et outil en Médecine régénérative, marque un changement dans les stratégies thérapeutiques. Son objectif est de dépasser les limites imposées par les traitements pharmaco-chimiques, ceci en utilisant des types cellulaires très variés. Les plus étudiés sont les cellules souches pluripotentes (embryonnaires, ou induites) et les cellules souches mésenchymateuses (multipotentes). Ces dernières ont été identifiées dans de nombreux organes et possèdent des fonctions particulièrement intéressantes, comme leur capacité de différenciation ou encore leur pouvoir anti-inflammatoire et immuno-modulateur. L’intérêt de la communauté scientifique pour ces stratégies grandissant depuis plusieurs décennies aboutit aux premiers essais cliniques. Les domaines de l’ophtalmologie de la cardiologie et de la rhumatologie sont les principales cibles.

    Une start-up, STEMCIS, dont l’activité se concentre sur le développement de dispositifs médicaux soit dans le domaine de la chirurgie esthétique (Adip’Sculpt), soit dans le domaine vétérinaire (Scivet), souhaite s’étendre à la médecine régénérative via la thérapie cellulaire à partir du tissu adipeux. Une étude préclinique est réalisée sur un modèle chirurgical d’arthrose chez le rat. Il s’agit d’étudier l’effet de différentes conditions d’injection de cellules extraites à partir de lipoaspiration, les cellules de la fraction stromale vasculaire. Une semaine après l’induction du modèle chirurgical des deux genoux, les cellules placées dans différentes conditions sont injectées en intra-articulaire. Trois mois après l’induction, les analyses micro-CT et histologiques révèleront l’état clinique des articulations. Les premiers résultats semblent souligner la nécessité d’une séparation en quatre régions articulaires mais aussi une potentielle action synergique de l’association des cellules avec un bio-polymère. D’autres études ultérieures doivent être menées, dans le but de soutenir un essai clinique, et in fine développer un kit à usage unique pour le traitement de l’arthrose de façon autologue, mais aussi pour clarifier le rôle (bénéfique ?) de la fraction stromale vasculaire complète.

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