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Depuis une vingtaine d’années, la protection des médicaments rapportant le plus de chiffres d’affaires aux laboratoires pharmaceutiques arrivent à expiration. Des copies de ces médicaments appelés génériques sont mis sur le marché. Les génériques provoquent la chute des ventes des médicaments en raison de leurs faibles prix et de la sollicitation des agences de médicament. Ainsi, pour faire face à l’apparition des génériques, les laboratoires pharmaceutiques peuvent employer deux types de stratégies : stratégie locale (sur un produit), stratégie globale (sur l’ensemble de ces produits). Par conséquent, dans cette thèse, une stratégie locale est développée soit la stratégie d’innovation galénique. Un exemple est pris avec le médicament Fosamax® du laboratoire Merck.

La plupart des principes actifs sont administrés par voie orale en raison d’une facilité d’administration mais ces principes actifs peuvent présenter des problèmes d’efficacité thérapeutique. Le système de rétention gastrique peut apporter une solution pour améliorer l’efficacité des médicaments. Ce système permet de libérer les principes actifs de façon continue dans l’estomac et ainsi améliorer la biodisponibilité de ceux-ci. Dans ce système, différentes technologies peuvent être employées notamment les systèmes de faible densité, de forte densité, de mucobioadhésion, magnétique, gonflant ou encore extensible.

Une fois la forme galénique développée, le laboratoire doit la protéger. Suivant le marché visé, le laboratoire dépose sa demande de brevet à des agences selon trois procédures différentes (nationale, européenne ou internationale). Après l’approbation du brevet par une agence des brevets, la protection a une durée moyenne de 20 ans ayant une possibilité d’extension de 5 ans avec le Certificat Complémentaire de Protection.

La qualité, l’efficacité et la sécurité sont les points essentiels dans la fabrication de médicaments. A chaque étape du cycle de vie du produit, la production doit impérativement s’assurer de la maîtrise de ces points. Les industries pharmaceutiques produisant des médicaments injectables stériles en procédé de répartition aseptique intègrent obligatoirement dans la qualification de ce procédé la simulation par Media Fill Test (MFT) qui permet de démontrer la maîtrise du procédé aseptique de fabrication et de son environnement.

Au travers de cette étude, après quelques généralités sur la fabrication de médicaments stériles, une synthèse sur la simulation du procédé aseptique par MFT, dans le cadre de la qualification initiale et de la qualification périodique d’une ligne de répartition aseptique, sera exposée. Nous prendrons au cours de cette thèse, le cas d’une ligne de répartition aseptique, avec un isolateur de remplissage de classe A, destinée à la fabrication de médicaments stériles sous forme de solution injectable en seringue pré-remplie, pour l’Homme.

Sur le site étudié, il existe un processus pour la gestion qualité d’une intervention exceptionnelle. Toutefois, il n’est pas suffisamment standardisé en terme d’évaluation et s’articule mal avec les autres processus Qualité. En effet, une intervention exceptionnelle suit actuellement le processus de gestion des incidents bien qu’étant préalablement évaluée et autorisée, mais non simulée par MFT donc n’est pas considérée comme validée. C’est l’écart à l’état validé au procédé aseptique qui conduit ce choix.

La gestion qualité des interventions au sein d’un isolateur de répartition aseptique fera l’objet d’une analyse et d’évaluation d’impact spécifiques dans le cadre de ce sujet. Cette analyse consiste à déterminer les paramètres influant sur la criticité d’une intervention et à évaluer son impact sur l’environnement de l’isolateur et sur le produit. La définition et la mise en application d’un processus qualité dédiée à l’évaluation des interventions exceptionnelles seront expliqués au sein de ce travail.

La granulation humide et les phénomènes qui la gouvernent sont encore mal connus malgré son intérêt dans l’industrie pharmaceutique. Cette étude se centre sur la maîtrise de la granulation humide lors de la modification des propriétés physico-chimiques du liquide de mouillage dans le cas d’un mélangeur-granulateur à fort taux de cisaillement. Deux paramètres physico-chimiques ont été pris en compte : la viscosité du liquide du mouillage et sa tension superficielle. Les meilleurs résultats ayant été observés pour une viscosité soutenue, l’objectif a été d’augmenter la viscosité du mélange tout en maintenant la tension superficielle pour voir l’impact de ces modifications sur la maitrise du procédé et la qualité du grain obtenu. Deux composés ont été ajoutés dans le liquide de mouillage pour modifier les paramètres physicochimiques : le glycérol, qui permet une viscosité élevée et une tension superficielle maintenue, et l’HPMC, qui permet d’avoir une viscosité élevée malgré une tension superficielle un peu plus faible. Des séries de granulations humides ont été réalisées avec trois types de liquide de mouillage pour le glycérol de viscosité croissante (Glycérol 30%, Glycérol 50% et Glycérol 60%) et deux types de liquides de mouillage pour l’HPMC (HPMC 0.5 % et HPMC 1%) avec différents temps de mouillage de la poudre.

Pour analyser le déroulement de la granulation humide et la qualité de la granulation, la mesure du couple sur l’arbre d’agitation est réalisée tout au long de l’ajout du liquide de mouillage. Ensuite, une analyse de la distribution granulométrique de la poudre et de l’évolution du diamètre des grains obtenus est réalisée. Au vu des résultats de couple, le procédé apparaît moins maitrisé avec le glycérol quand la viscosité augmente alors que ce phénomène est moins marqué avec l’HPMC où le procédé est mieux maîtrisé à viscosité équivalente. Le glycérol 30% et l’HPMC 1% semblent être les conditions les plus adéquates pour la maîtrise du procédé de granulation humide à haut taux de cisaillement. Ces résultats semblent se confirmer aussi bien du point de vue des études sur le couple que des études sur la distribution granulométrique et sur les l’évolution du diamètre des grains. Pour l’HPMC, ces résultats peuvent être expliqués par la tension superficielle plus faible des liquides de mouillage, qui favorise l’étalement des gouttes de liquides de mouillage et diminue la formation de gros grains. De plus, les propriétés liantes de l’HPMC pourraient expliquer ces bons résultats en facilitant l’adhérence des particules en début de granulation favorisant ainsi une granulation régulière de la poudre.

Le développement pharmaceutique d’un aérosol pressurisé est constitué de diverses études qui ont pour objectif de caractériser le produit fini et d’apporter des informations qui seront intégrées dans le résumé des caractéristiques du produit et la notice de la spécialité. Ces études doivent être pensées en fonction du ou des pays dans le(s)quel(s) sera déposée la soumission d’AMM. De nombreux textes réglementaires orientent quant aux choix des études à mener mais la mise en place des protocoles expérimentaux reste à l’initiative du laboratoire pharmaceutique. C’est dans ce contexte que deux études ont été conduites au sein du service analytique du laboratoire IDD-Xpert. La première étude a permis d’évaluer in vitro l’impact de l’utilisation de la chambre d’inhalation Volumatic™ sur les caractéristiques aérodynamiques de l’aérosol. La seconde étude a permis de déterminer le nombre de bouffées d’amorçage nécessaire à un usage correct de l’aérosol par la détermination des masses des bouffées et des doses délivrées.