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La production des médicaments est régie par un cadre réglementaire strict afin d’offrir aux patients l’accès à des produits de santé conformes et sûrs. En France, la production aseptique de médicaments stériles ne déroge pas à cette règle. Bien au contraire, le cadre réglementaire dicté par les BPF et notamment son annexe 1 est l’un des plus restrictifs rencontré dans l’industrie pharmaceutique.

Dans l’optique de maintenir un environnement de production aseptique conforme aux exigences tout au long du procédé de fabrication, les industriels ont à leur disposition de nombreux moyens de maitrise de l’asepsie permettant de réduire les risques de contamination de l’environnement et des produits fabriqués. De plus, en association des moyens de maitrise de l’asepsie implémentés, la réglementation impose qu’un suivi environnemental des ZAC soit mené afin de détecter les potentielles contaminations et de démontrer que les moyens de maitrise de l’asepsie en place sont pertinents.

Malgré l’adéquation des pratiques des industriels aux exigences réglementaires, malgré la pertinence des moyens de maitrise de l’environnement implémentés, malgré le travail consciencieux et les compétences du personnel de production, le risque zéro de contamination n’existe pas. En cas de perte de maitrise de l’asepsie d’une ZAC et de détection d’une contamination microbiologique, une anomalie relative au suivi environnemental est déclarée et doit être traitée selon un processus défini. L’objectif de ce dernier est d’identifier la cause racine de la perte de maitrise de l’asepsie et de permettre la mise en place, si nécessaire, de nouvelles mesures de prévention afin d’en éviter la récurrence.

Dans un contexte réglementaire de plus en plus important et toujours plus exigeant, garantir et maintenir le transport des produits pharmaceutiques dans le respect de leurs conditions de température et de leur intégrité est indispensable. Les nouvelles BPDG de 2014 recommandent aux centres de distribution, des solutions adaptées pour maîtriser la chaine d’approvisionnement et le respect des conditions de température pendant le transport de produits ambiants, froids ou devant être conservés entre +15°C et +25°C. Au vu des différents moyens de transport existants, cette thèse se focalise sur les moyens mis en place sur un site de distribution dans le choix du transport aérien, voie indispensable pour approvisionner les marchés du monde entier rapidement et éviter les ruptures de stocks. La maîtrise des conditions de température par la voie aérienne est une problématique constante, ainsi les distributeurs en gros de médicaments et l’ensemble des acteurs de la chaîne logistique doivent pouvoir y répondre, en prenant compte des différentes contraintes existantes et avec les ressources mises à leurs dispositions.

Les médicaments sont des produits de santé qui doivent satisfaire plusieurs exigences : la qualité, la sécurité et l’efficacité. Les Bonnes Pratiques de Fabrication est le document qui sert de référence légale pour encadrer la production des produits de santé. La mise en place d’un système de management de la qualité dans une entreprise va permettre de répondre aux exigences réglementaires attendues, celui-ci comprend notamment un mécanisme de vérification par le biais d’audits qualité.

L’audit est un outil qualité qui s’inscrit au coeur d’un système de management de la qualité, il contribue à l’amélioration continue de l’entreprise. C’est l’étape de « Check » de la roue de Deming. C’est un exercice qui est profitable à tous les acteurs impliqués : du commanditaire qui va augmenter sa confiance envers une société, à l’audité qui va pouvoir améliorer son système de qualité, en passant par l’auditeur qui va perfectionner sa pratique.

La sous-traitance pharmaceutique est un domaine en plein essor mais qui est également très réglementé par le biais du contrat qui définit les responsabilités entre le donneur d’ordre et le sous-traitant, ces obligations sont présentes dans le chapitre 7 des BPF. Le principe 7 de la norme ISO 9001 souligne aussi l’intérêt de la gestion de la qualité des fournisseurs. Il convient notamment d’établir une planification des audits des sous-traitants utilisés qui va reposer sur l’implémentation du concept de gestion du risque qualité.

Ce programme d’audit, souvent annuel, est élaboré lors des revues de directions à l’aide d’un outil d’analyse des risques qui va permettre d’identifier et d’évaluer les dangers afin de mieux les maitriser par la suite.

L’augmentation des situations de rupture de médicaments au cours de ces dernières années, en Europe est la cause de problèmes sanitaires croissants. De par leurs natures et causes diverses les pénuries de médicaments sont complexes à traiter. Il existe de nombreuses lois visant à réglementer et à limiter les pénuries de médicaments, que ce soit au niveau européen ou national. Cependant, la multiplication des règlements nationaux ne parvient pas à endiguer ce phénomène en augmentation constante et nécessite d’uniformiser et de clarifier la réglementation européenne en vigueur pour parvenir à une meilleure coordination des Etats européens.

Dans cette thèse sont abordés le contexte et les problèmes qu’engendrent ces arrêts de commercialisation temporaires mais également le cadre réglementaire actuel mis en place afin de réduire les ruptures de médicaments au niveau européen et national. Afin de faire un recensement des différentes mesures prises nationalement pour limiter les pénuries et leur impact et dès lors obtenir une vision globale du problème en Europe, un questionnaire a été envoyé aux Autorités compétentes des différents Etats membres de l’Union Européenne. Les réponses à ce questionnaire, les questions soulevées par le règlement européen actuellement en vigueur, et les moyens et actions à mettre en place par les différentes parties prenantes sont discutées afin de proposer des mesures pour améliorer la réglementation européenne et endiguer les pénuries de médicaments.

Cette thèse au sein des laboratoires Servier, dans le domaine de la recherche et du développement, en assurance qualité de la pharmacovigilance, a pour principal objectif de démontrer comment assurer le suivi qualité des processus de pharmacovigilance.

Le suivi qualité est d'abord assuré grâce à l'évaluation de l'efficience du système de pharmacovigilance avec un système de management de la qualité et la mise en place d'indicateurs dans les différentes activités de la pharmacovigilance telles que la formation, les procédures et le contrôle qualité.

Ensuite, ce suivi qualité est renforcé grâce à la proposition d'axes d'amélioration et le mise en place d'actions correctives et/ou préventives en fonction des déviations rencontrées.

La formation du personnel est une étape primordiale dans le travail de chacun et est indispensable pour réussir sa mission. Elle touche l’aspect humain, une ressource essentielle de l’entreprise. Le personnel se présente comme l’énergie qui fait avancer l’entreprise. Ceci est d’autant plus important au sein d’une entreprise pharmaceutique, où ce sont les personnes qui travaillent qui assurent la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments mis sur le marché.

Un processus fiable et efficace permettra d’atteindre la performance souhaitée. Etre performant signifie être à la recherche d’une qualité permanente grâce à des actions d’améliorations continues. Ces actions permettent de faire face aux évolutions économiques, règlementaires, sociales, et ainsi à la concurrence mondiale qui apparait de plus en plus grande. Pour intégrer les améliorations dans le processus de formation, il faut d’abord s’approprier les notions du processus de formation, ses composants, ses règlementations ainsi que les démarches qualité du Lean performance et les nombreux outils qui permettent d’atteindre les objectifs fixés. Il existe un grand nombre d’outils servant à optimiser le processus (indicateurs, PDCA, AMDEC, 5S). Pour bien les utiliser il faut comprendre leurs méthodologies et leurs diverses applications.

Cette thèse décrit les améliorations possibles pour optimiser et simplifier le processus de formation du personnel en appliquant les méthodes utilisées par le Lean tel que l’AMDEC qui permet d’analyser le niveau de criticité des risques du processus, plus précisément dans le cas de qualification du personnel par équivalence de produits, de définir la fréquence des réévaluations périodiques des formations, ou encore les 5S qui permettent de créer un environnement de travail adapté, rangé et propre afin de faciliter le travail quotidien. L’utilisation de cet outil dans la mise en place de la salle de formation a permis de faciliter l’accès à la formation du personnel tout en maximisant les ressources allouées à la production. De plus, grâce à la mise en place du pilotage avec indicateur de performance, du suivi de formation et de la gestion de qualité électronique des modules de formation, nous avons pu optimiser et simplifier le processus de formation du personnel au sein du département de formulation des vaccins de Sanofi Pasteur à Marcy l’Etoile.

CHAPITRE 1 : LE DOSSIER DE LOT

Le dossier de lot se définit comme un ensemble de documents dans lesquels sont inscrits les informations relatives à la fabrication, conditionnement et contrôle du médicament. Son rôle est d’assurer la traçabilité des données afin de prouver que le médicament a été fabriqué conformément à l’AMM. Jusqu’à ces 10-20 dernières années, le format papier du dossier était majoritaire chez les industriels. Avec la révolution informatique que nous vivons, les industriels sont intéressés par la dématérialisation du dossier pour résoudre de nombreuses problématiques liées à son format papier. Le dossier de lot électronique est un sujet innovant qui présente de nombreux avantages mais qui peut être difficile à mener et lourd en conséquence en cas d’échec. Enfin, son usage est soumis à des réglementations définies dans plusieurs référentiels (BPF, FDA).

CHAPITRE 2 : GESTION DE PROJET INFORMATIQUE EN PRODUCTION PHARMACEUTIQUE

Afin de mener à bien un projet d’implémentation de logiciel de production pharmaceutique et de répondre au besoin initial, il est nécessaire d’appliquer une gestion de projet dans laquelle il faut suivre un certain nombre d’étapes. Le projet doit en premier être présenté, évalué et validé. Il doit être motivé et soutenu par la hiérarchie et longuement anticipé. Le besoin est ensuite défini de manière fonctionnelle et précise, en suivant un cahier des charges. L’appel d’offres est envoyé et une solution système est sélectionnée. L’industriel doit alors faire le choix entre faire appel à un fournisseur externe ou confier sa demande à l’équipe informatique interne. Après la programmation du logiciel par les développeurs, la validation pharmaceutique peut débuter et le cycle FAT, SAT, QI, QO, QP peut se réaliser. Les étapes se succèdent et font chacune l’objet d’une série de tests exécutés selon un protocole de qualification. Les résultats sont consignés dans un rapport qui permet de statuer sur l’état qualifié. Lorsque le rapport de validation est signé, la mise en exploitation peut débuter. Pour que le projet soit une réussite, il est nécessaire de préparer la mise en exploitation en formant les utilisateurs, organiser une équipe support, et mettre à jour les procédures.

CHAPITRE 3 : PROBLEMATIQUES PHARMACEUTIQUES DU DOSSIER DE LOT ELECTRONIQUE

Ici sont traitées plus spécifiquement les problématiques associées à la mise en place d’un dossier de lot électronique. Des problématiques documentaires apparaissent afin de conserver un niveau élevé de traçabilité. Des aspects informatiques doivent également être vérifiés à travers la sécurité des serveurs, les accès aux applications et les signatures électroniques. On évoque aussi le changement d’organisation des ressources humaines impliqué par ces projets puisque le flux électronique permet d’automatiser des tâches et réduit des circuits d’activités. On explique ensuite les contraintes pharmaceutiques et industrielles que doivent respecter le matériel utilisé pour le logiciel. Enfin on termine sur la formation et le suivi des habilitations du personnel pharmaceutique.

Depuis une vingtaine d’années, la protection des médicaments rapportant le plus de chiffres d’affaires aux laboratoires pharmaceutiques arrivent à expiration. Des copies de ces médicaments appelés génériques sont mis sur le marché. Les génériques provoquent la chute des ventes des médicaments en raison de leurs faibles prix et de la sollicitation des agences de médicament. Ainsi, pour faire face à l’apparition des génériques, les laboratoires pharmaceutiques peuvent employer deux types de stratégies : stratégie locale (sur un produit), stratégie globale (sur l’ensemble de ces produits). Par conséquent, dans cette thèse, une stratégie locale est développée soit la stratégie d’innovation galénique. Un exemple est pris avec le médicament Fosamax® du laboratoire Merck.

La plupart des principes actifs sont administrés par voie orale en raison d’une facilité d’administration mais ces principes actifs peuvent présenter des problèmes d’efficacité thérapeutique. Le système de rétention gastrique peut apporter une solution pour améliorer l’efficacité des médicaments. Ce système permet de libérer les principes actifs de façon continue dans l’estomac et ainsi améliorer la biodisponibilité de ceux-ci. Dans ce système, différentes technologies peuvent être employées notamment les systèmes de faible densité, de forte densité, de mucobioadhésion, magnétique, gonflant ou encore extensible.

Une fois la forme galénique développée, le laboratoire doit la protéger. Suivant le marché visé, le laboratoire dépose sa demande de brevet à des agences selon trois procédures différentes (nationale, européenne ou internationale). Après l’approbation du brevet par une agence des brevets, la protection a une durée moyenne de 20 ans ayant une possibilité d’extension de 5 ans avec le Certificat Complémentaire de Protection.

La qualité, l’efficacité et la sécurité sont les points essentiels dans la fabrication de médicaments. A chaque étape du cycle de vie du produit, la production doit impérativement s’assurer de la maîtrise de ces points. Les industries pharmaceutiques produisant des médicaments injectables stériles en procédé de répartition aseptique intègrent obligatoirement dans la qualification de ce procédé la simulation par Media Fill Test (MFT) qui permet de démontrer la maîtrise du procédé aseptique de fabrication et de son environnement.

Au travers de cette étude, après quelques généralités sur la fabrication de médicaments stériles, une synthèse sur la simulation du procédé aseptique par MFT, dans le cadre de la qualification initiale et de la qualification périodique d’une ligne de répartition aseptique, sera exposée. Nous prendrons au cours de cette thèse, le cas d’une ligne de répartition aseptique, avec un isolateur de remplissage de classe A, destinée à la fabrication de médicaments stériles sous forme de solution injectable en seringue pré-remplie, pour l’Homme.

Sur le site étudié, il existe un processus pour la gestion qualité d’une intervention exceptionnelle. Toutefois, il n’est pas suffisamment standardisé en terme d’évaluation et s’articule mal avec les autres processus Qualité. En effet, une intervention exceptionnelle suit actuellement le processus de gestion des incidents bien qu’étant préalablement évaluée et autorisée, mais non simulée par MFT donc n’est pas considérée comme validée. C’est l’écart à l’état validé au procédé aseptique qui conduit ce choix.

La gestion qualité des interventions au sein d’un isolateur de répartition aseptique fera l’objet d’une analyse et d’évaluation d’impact spécifiques dans le cadre de ce sujet. Cette analyse consiste à déterminer les paramètres influant sur la criticité d’une intervention et à évaluer son impact sur l’environnement de l’isolateur et sur le produit. La définition et la mise en application d’un processus qualité dédiée à l’évaluation des interventions exceptionnelles seront expliqués au sein de ce travail.

La granulation humide et les phénomènes qui la gouvernent sont encore mal connus malgré son intérêt dans l’industrie pharmaceutique. Cette étude se centre sur la maîtrise de la granulation humide lors de la modification des propriétés physico-chimiques du liquide de mouillage dans le cas d’un mélangeur-granulateur à fort taux de cisaillement. Deux paramètres physico-chimiques ont été pris en compte : la viscosité du liquide du mouillage et sa tension superficielle. Les meilleurs résultats ayant été observés pour une viscosité soutenue, l’objectif a été d’augmenter la viscosité du mélange tout en maintenant la tension superficielle pour voir l’impact de ces modifications sur la maitrise du procédé et la qualité du grain obtenu. Deux composés ont été ajoutés dans le liquide de mouillage pour modifier les paramètres physicochimiques : le glycérol, qui permet une viscosité élevée et une tension superficielle maintenue, et l’HPMC, qui permet d’avoir une viscosité élevée malgré une tension superficielle un peu plus faible. Des séries de granulations humides ont été réalisées avec trois types de liquide de mouillage pour le glycérol de viscosité croissante (Glycérol 30%, Glycérol 50% et Glycérol 60%) et deux types de liquides de mouillage pour l’HPMC (HPMC 0.5 % et HPMC 1%) avec différents temps de mouillage de la poudre.

Pour analyser le déroulement de la granulation humide et la qualité de la granulation, la mesure du couple sur l’arbre d’agitation est réalisée tout au long de l’ajout du liquide de mouillage. Ensuite, une analyse de la distribution granulométrique de la poudre et de l’évolution du diamètre des grains obtenus est réalisée. Au vu des résultats de couple, le procédé apparaît moins maitrisé avec le glycérol quand la viscosité augmente alors que ce phénomène est moins marqué avec l’HPMC où le procédé est mieux maîtrisé à viscosité équivalente. Le glycérol 30% et l’HPMC 1% semblent être les conditions les plus adéquates pour la maîtrise du procédé de granulation humide à haut taux de cisaillement. Ces résultats semblent se confirmer aussi bien du point de vue des études sur le couple que des études sur la distribution granulométrique et sur les l’évolution du diamètre des grains. Pour l’HPMC, ces résultats peuvent être expliqués par la tension superficielle plus faible des liquides de mouillage, qui favorise l’étalement des gouttes de liquides de mouillage et diminue la formation de gros grains. De plus, les propriétés liantes de l’HPMC pourraient expliquer ces bons résultats en facilitant l’adhérence des particules en début de granulation favorisant ainsi une granulation régulière de la poudre.