Oncologie

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  • Expressions tumorales de PD-L1 et ALK chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme    - Marcel Yohann  -  18 octobre 2019  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales malignes primitives les plus fréquentes. Le pronostic reste très sombre avec une survie médiane de 14 mois. Le traitement standard est le même depuis 2005 malgré la multiplicité des études cliniques ces dernières années. A l'ère de la biologie moléculaire, l'introduction des inhibiteurs de checkpoint immunitaires et des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-ALK dans l'arsenal thérapeutique parait prometteuse. L'objectif de l'étude était de déterminer le taux d'expression de PD-L1 et de réarrangements d'ALK chez des patients atteints de glioblastomes.

    Matériels et méthodes : Cette étude prospective a concerné 59 patients opérés au CHU de Poitiers pour un glioblastome entre 2017 et 2019. Chaque tumeur était analysée en anatomo-pathologie et en biologie moléculaire à la recherche de l'expression de PD-L1 et de translocations d'ALK. L'impact de nombreux facteurs tels que l'âge, le sexe, l'index de Karnofsky pré-thérapeutique ou encore la présence d'une hyperméthylation du promoteur de la MGMT sur les expressions de PD-L1 et ALK a été recherché à l'aide de tests de régression logistique univariées et multivariées.

    Résultats : 56% des patients avaient une tumeur exprimant PD-L1 avec une probabilité d'expression supérieure à 20% de 8,5% (IC95 3,02-19,95). 27,1% des patients (IC 95 16,97-41,54) étaient porteurs d'un glioblastome avec réarrangement d'ALK. La présence d'une translocation d'ALK était significativement liée à l'expression de PD-L1 en analyse multivariée (p = 0,007) : 86,7% des tumeurs ALK positives étaient également PD-L1 positives.

    Conclusion : Le taux de réarrangements ALK semble très élevé dans les glioblastomes comparés à ceux retrouvés dans les adénocarcinomes pulmonaires. L'efficacité des ITK anti-ALK dans le traitement des tumeurs pulmonaires sélectionnées, ajouté au passage nettement amélioré au travers de la barrière hémato-encéphalique des ITK de 2e et 3e génération, rend leur utilisation très prometteuse dans les glioblastomes. La positivité commune de PD-L1 et ALK pour de nombreux patients de cette étude ouvre également la voie à des thérapies combinées.

  • Irradiation gastrique dans les lymphomes MALT après échec du traitement éradicateur d'helicobacter pylori    - Bouamama-Lekkal Amina  -  17 octobre 2019  - Thèse d'exercice


  • Escalade de dose par curiethérapie focalisée à haut débit de dose associée à une radiothérapie externe pour des cancers localisés de la prostate : cohorte monocentrique de 245 patients    - Catteau Ludivine  -  19 septembre 2019  - Thèse d'exercice

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    Introduction et but de l'étude: Le boost par curiethérapie bas débit à l'iode 125 augmente la survie biologique au prix d'une toxicité urinaire accrue par rapport à une radiothérapie externe moderne (RTE) chez les patients atteints d'un cancer de prostate à risque métastatique. Nous proposons d'étudier les toxicités urinaire (TU) et digestive (TD) du boost par curiethérapie prostatique de haut débit de dose (CPHDR) sur une cohorte monocentrique.

    Matériel et méthodes: Furent inclus les 263 premiers patients atteints d'un cancer de prostate à risque métastatique traités de 2010 à 2015 au CHU de Poitiers par RTE conformationnelle 3D (46Gy) avec CBCT quotidien et boost CPHDR totale de la prostate avec escalade dose focale sur lésion index par fusion IRM ultrason en temps réel. Il y a eu 18 exclusions pour second cancer synchrone ou atteinte ganglionnaire/métastatique ou RTE hors CHU. Étude rétrospective des toxicités aigües (<6mois) et tardives selon le score CTCAEv4.0.

    Résultats et Analyse statistique: suivi médian de 5,1ans[0,6;9] ; 245 patients dont 49% haut risque et 43% risque intermédiaire (selon NCCN) ; les autres patients avaient une atteinte étendue histologique et/ou radiologique et/ou une cinétique accélérée du PSA. 78% d'hormonothérapie prescrits. 7% de RTE ganglionnaire pelvienne. Volume prostatique moyen de 35,4cc[11,1;88,1]. IPSS médian initial de 4[0-29]. La dose de prescription (DP) en CPHDR était chronologiquement : 2x7,5Gy (n=18) ; 2x9Gy (n=12) ; 2x10Gy (n=124) ; 14Gy (n=1) ; 15Gy (n=88). Le taux cumulé de TU de grade 2 aiguë et tardive est de 85,7% et 62% respectivement et de grade 3 aiguë et tardive de 0% et 5,7% (n=14) respectivement. Les facteurs de risque de TU aiguë sont : le volume prostatique, la dose à l'urètre, le fractionnement de curiethérapie et l'étalement du traitement combiné. Les facteurs de risque de TU tardive sont : la dose équivalente 2Gy, la DP, le nombre de fraction, la dose absolue à l'urètre et l'étalement du traitement combiné. En analyse multivariée, le mono-fractionnement et un étalement plus long sont associés à une moindre TU. Le taux cumulé de TD de grade 2 aiguë et tardive est respectivement de 20% et 16,3% et de grade 3 aiguë et tardive respectivement de 0% et 1,2% (n=3). Le seul facteur de risque est la dose maximale au rectum pour la TD tardive. La survie sans récidive biologique est de 94,3%.

    Conclusion: Notre étude retrouve une toxicité urinaire et digestive cumulée de grade 3 faible en faveur de l'utilisation du boost par CPHDD par rapport au bas débit à l'iode125. Ce résultat doit être confirmé en prospectif et multicentrique.

  • Cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques : la réponse thérapeutique à l'immunothérapie est-elle différente selon le statut mutationnel du gène RAS ?    - Deldycke Clotilde  -  01 juin 2019  - Thèse d'exercice

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    Introduction : À ce jour, aucune thérapeutique spécifique des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatique avec mutation du gène RAS n'est établie, la chimiothérapie reste le standard. L'avènement de l'immunothérapie est en train de révolutionner la prise en charge des cancers pulmonaires. Des marqueurs prédictifs de réponse à cette thérapeutique sont à l'étude comme la quantification de la charge mutationnelle. L'objectif principal de notre étude est d'évaluer les taux de réponses à l'immunothérapie des tumeurs RAS muté en intégrant leur charge mutationnelle.

    Matériel et Méthode : Tous les patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde, localement avancé ou métastatique, avec mutation du gène RAS ou sans aucune mutation et ayant reçu une immunothérapie en première ligne de traitement et au-delà entre février 2016 et novembre 2018 étaient éligibles. Il s'agissait d'une étude monocentrique menée au CHU de Poitiers, observationnelle et rétrospective. La charge mutationnelle tumorale a été évaluée par le test FoundationOne. L'évaluation clinique et par imagerie se faisait après 6-10 semaines de traitement puis toutes les 6 à 15 semaines en fonction de la réponse au traitement et selon l'appréciation du clinicien.

    Résultats : Les patients avec mutation du gène RAS ont une meilleure réponse à l'immunothérapie (18,4 %) par rapport aux patients avec une tumeur RAS sauvage (7,9 %), p = 0,036. Cette différence de réponse thérapeutique est également présente en fonction de la charge mutationnelle tumorale (TMB). Les tumeurs RAS sauvage avec TMB < 20 mutations par mégabase répondent moins bien à l'immunothérapie par rapport aux tumeurs RAS muté à charge mutationnelle équivalente. La survie sans progression (SSP) à 6 mois est également améliorée lorsque la charge mutationnelle est élevée quelque soit le statut RAS (SSP 6 mois = 100 %) et lorsque le gène RAS est muté pour les tumeurs avec TMB < 20 mutations par mégabase (SSP 6 mois = 54 % si RAS muté, 8 % si RAS sauvage, p = 0,0007). Il n'existe pas de différence statistiquement significative de survie globale à un an ni de charge mutationnelle selon le statut RAS.

    Conclusion : Les patients atteints d'un CBNPC métastatique avec mutation du gène RAS présentent une meilleure réponse thérapeutique et une meilleure survie sans progression sous immunothérapie par rapport aux mêmes patients sans mutation du gène RAS. La charge mutationnelle tumorale des CBNPC n'est pas différente selon le statut RAS mais elle est de manière significative plus élevée pour les patients répondant au traitement par immunothérapie.

  • Épidémiologie et pronostic des bactériémies diagnostiquées chez les patients adultes atteints de neutropénie fébrile chimio-induite de courte durée    - Joncour Anthony  -  26 juin 2018  - Thèse d'exercice

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    Introduction : L'origine indéterminée des neutropénies fébriles chimio-induites (NFCI) représente la majorité des épisodes dans la population à bas risque de complications, contrastant avec le taux faible de survenue d'une bactériémie. L'étude des bactériémies dans cette population permettrait d'interroger la pertinence du traitement probabiliste actuel associant amoxicilline-acide clavulanique (AAC) et fluoroquinolones.

    Matériel et méthodes : Une étude rétrospective comparative entre les deux groupes à risque des patients atteints de NFCI avec durée prévisible courte de neutropénie a été réalisée au CHU de POITIERS. Le critère de jugement principal était la répartition bactérienne. Les critères de jugement secondaires étaient le taux de bactéries multirésistantes (BMR), le diagnostic final, le taux d'antibiothérapie efficace en probabiliste et à 48h de la première hémoculture positive, les taux de complications sévères et de décès.

    Résultats : Entre janvier 2015 et décembre 2016, 44 patients ont été inclus, répartis dans les groupes à haut risque (n = 27) et à bas risque (n = 17). Les bactériémies à BGN étaient prédominantes (n = 25/44). Deux BMR ont été répertoriées dans le groupe à haut risque. L'antibiothérapie probabiliste et l'antibiothérapie à 48 heures de la première hémoculture positive étaient efficaces chez respectivement 86,3% et 97,7% des patients. Le taux de décès et de complications sévères étaient de 48,1% et de 62,9% dans le groupe à haut risque, alors qu'il n'y avait aucun décès et seulement deux patients avec des complications sévères dans le groupe à bas risque (p = 0,0007 et p = 0,0008). En analyse multivariée, un score qSOFA ≥ 2 était significativement associé au risque de décès d'origine infectieuse (37,3% ; [5,2-267,0] ; p = 0,0003).

    Conclusion : Le pronostic des bactériémies est excellent chez les patients atteints de NFCI à bas risque de complications. La pertinence des fluoroquinolones en association avec l'AAC est discutable car le risque de sélection de BMR pourrait dépasser le service rendu.

  • Adénopathies cervicales de primitif inconnu : impact de l'irradiation des muqueuses des voies aéro-digestives supérieures    - Garcia Clément  -  26 juin 2018  - Thèse d'exercice

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    Introduction : La prise en charge des adénopathies sans primitif retrouvé à l'issue du bilan diagnostique (CUP) est un problème rare (entre 1 et 3 % des cancers ORL). Aucun consensus franc n'existe actuellement. De plus, de nombreux changements sont apparus ces dernières années tant sur le plan diagnostique que thérapeutique. Les objectifs principaux étaient d'évaluer la survie globale et sans évènement, les causes de rechute et la dose délivrée aux différentes muqueuses cibles.

    Méthodes : Une analyse rétrospective a été menée sur les patients traités à l'Institut de Cancérologie de Montpellier entre 2008 et 2016. Ont été inclus les CUP traités par radiothérapie conformationnelle en modulation d'intensité type Rapid'Arc ayant au minimum bénéficié d'un examen clinique, nasofibroscopie, scanner cervical et TEP TDM et sans antécédent de cancer ORL ou cutané. 16 patients ont pu être analysés sur 382 éligibles.

    Résultats : La survie globale était de 86 % à 3 ans, celle sans évènement de 80 % à 3 ans. Une seule rechute locale en base de langue homolatérale était à signaler malgré un traitement optimal (index de formation : 0,98 ; dmoyenne 62 Gy). L'amygdale controlatérale est sous dosée en cas d'irradiation ganglionnaire unilatérale (dmoyenne : 29 Gy ; p = 0,003), tout comme la base de langue (p=0,012) et l'espace rétropharyngé (p = 0,001).

    Conclusion : L'oropharynx, même controlatéral à l'adénopathie, a été décrit comme un pourvoyeur de CUP en ORL. Il semble donc nécessaire de mieux traiter ces muqueuses tout en continuant d'épargner nos volumes cibles. Une prise en charge standardisée diagnostique et thérapeutique est proposée pour améliorer le parcours de soins.

  • Évaluation des délais de prise en charge du cancer du côlon non métastatique dans le territoire de santé de la Vienne entre 2015 et 2017    - Douard Élise  -  08 mars 2018  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Le cancer colo-rectal se situe, tous sexes confondus, au 3ème rang des cancers les plus fréquents après le cancer de la prostate et le cancer du sein. Il s'agit de la 2ème cause de décès par cancer en France même si la mortalité a tendance à diminuer depuis les années 1980. Les différents plans cancer se sont intéressés à l'évaluation des délais afin de renforcer la qualité de la prise en charge des malades atteints de cancer. C'est dans ce sens qu'une étude nationale pilotée par l'INCa a été publiée en 2012 afin d'évaluer ces délais. Afin de comparer et améliorer la prise en charge des patients, une mesure régulière des délais est nécessaire.

    Matériel et méthode : Cette étude épidémiologique, observationnelle, rétrospective et multicentrique a inclus 300 patients porteurs d'un cancer du côlon non métastatique dans le territoire de santé de la Vienne entre 2015 et 2017. Les différents délais mesurés ont été comparés aux données publiées en 2012.

    Résultats : Les patients ont été répartis en trois parcours de soins distincts : chirurgical urgent, chirurgical non urgent et non chirurgical. L'ensemble des délais est allongé par rapport à l'étude nationale et aux données régionales de 2012, quelque soit le parcours (délai global moyen de 85,5 jours dans notre étude versus 72,7 jours dans l'ex région Poitou-Charentes et 69,7 jours au niveau national en 2012). Dans l'analyse multivariée, le lieu de vie du patient influençait de nombreux délais. Le stade tumoral avancé était associé à une réduction du délai d'accès à la chirurgie.

    Discussion : Il existe très peu de recommandations chiffrées précises concernant les délais de prise en charge dans la littérature. L'allongement des délais entre 2015 et 2017 peut s'expliquer en partie par de nombreux sous-effectifs et réorganisations dans les différents établissements du territoire de santé de la Vienne, ayant pu impacter sur les résultats de notre étude.

    Conclusion : Ce travail confirme l'intérêt d'évaluer régulièrement les délais de prise en charge qui pourraient à l'avenir devenir de nouveaux indicateurs de santé afin de décrire l'état de santé de la population en cancérologie.

  • Étude des délais de prise en charge des cancers broncho-pulmonaires au sein du département de la Vienne    - Martin Étienne  -  14 novembre 2017  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Le cancer broncho-pulmonaire est un véritable enjeu de santé publique, de par son incidence et sa mortalité. Les délais de prise en charge sont des marqueurs potentiels d'inégalités d'accès aux soins. Sous l'impulsion des Plans cancers, nos objectifs sont de s'assurer de la maîtrise des délais pré-thérapeutiques et de discuter la faisabilité de la mesure et d'un contrôle itératifs de ces derniers, afin d'en faire des indicateurs de qualité du parcours de prise en charge de nos patients.

    Matériels et méthodes : Étude observationnelle, rétrospective, incluant les patients ≥18ans, présentant un primo-diagnostic de cancer broncho-pulmonaire de tout stade, histologiquement prouvé et dont au moins un élément de prise en charge initiale a été effectué dans un des établissements rattachés au 3C de la Vienne, avec présentation en RCP. Les délais mesurés sont le délai diagnostic (A : de la date de la première imagerie suspecte au diagnostic par biopsie), le délai d'accès à la proposition thérapeutique (B : de la date du diagnostic à la RCP proposant le 1er traitement), le délai du traitement après proposition (C : de la RCP au premier traitement) et le délai global (D : de la date de la première imagerie au premier traitement).

    Résultats : 300 patients ont été inclus entre le 1er janvier 2015 et le 15 mars 2016. La population présentait un âge médian de 65,7 ans, avec 71,7 % d'hommes, 90 % présentaient une histoire tabagique dont la moitié persistante. Les adénocarcinomes représentaient 63 % des cancers inclus, les carcinomes épidermoïdes 20 % et les carcinomes broncho-pulmonaires à petites cellules 11 %. 25 % étaient à un stade I ou II et 56 % étaient d'emblée métastatique au diagnostic, avec 80 % de symptômes spécifiques inauguraux. Les dates étaient disponibles à 98 %, mais l'accès aux données sociales était beaucoup plus limité. La médiane de D est de 71 jours contre 45 jours en 2011, 62 jours en cas de chimiothérapie et 81 jours en cas de chirurgie. Les délais médians pour A, B, C sont respectivement de 28, 14 et 23 jours contre 16, 11 et 15 jours dans l'étude de 2011. Ces délais sont conformes de 61 à 67 % à ceux recommandés dans la littérature. Le stade est le facteur majeur des modifications de délais du fait de son impact sur l'état général, les symptômes, les modalités diagnostiques et le parcours de soins. On observe un allongement des délais pour les stades localisés, la découverte en dehors de symptômes initiaux, la nécessité de biopsie radiologique ou de chirurgie non biopsique diagnostique et l'importance des comorbidités. L'âge, le performans status, le lieu de résidence et les conditions socioprofessionnelles ou familiales n'influent pas sur les délais.

    Discussion : Nos délais de prise en charge sont maîtrisés. Les données sociales ne sont que trop peu accessibles pour établir un lien dans les inégalités d'accès aux soins. Le temps humain est trop important pour un recueil et une analyse des délais en routine. La nécessité de définition d'un parcours de soins stéréotypé, afin d'établir une évaluation semi-automatique de délais pertinents, nous impose une restriction à une analyse aux stades localisés et aux cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules.

  • Lymphome de MALT des annexes orbitaires traité par radiothérapie : étude rétrospective de 18 cas    - Martin Cynthia  -  17 octobre 2017  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Le lymphome de la zone marginale développé à partir du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT) des annexes orbitaires est un lymphome de bas grade d'évolution lente. L'objectif de ce travail est d'appréhender son histoire naturelle, sa radio-curabilité (et effets secondaires) et son pronostic.

    Matériels et méthodes : Étude mono-centrique, rétrospective, incluant tous patients présentant un lymphome de MALT des annexes orbitaires irradiées au centre Hospitalo-Universitaire de Poitiers. L'ensemble des caractéristiques cliniques, biologiques, radiologiques et dosimétriques ont été recueillies. La survie globale, le contrôle local et le contrôle à distance ont été estimés selon la méthode de Kaplan-Meier.

    Résultats : 18 patients consécutifs traités de janvier 2002 à décembre 2016 ont été inclus. 13 sont de stade IE. L'âge médian est de 73,74ans. La dose médiane de radiothérapie est de 30Gy (15 fractions de 2Gy). Avec une médiane de suivi de 3,65ans (1,18 à 7,38ans), le contrôle local et la survie globale à 5 ans sont de 100% et 65,2%. Un seul patient a présenté une récidive à distance. Pour les principaux effets secondaires aigus, il y a eu 6 conjonctivites, 11 syndromes secs, 10 radiodermites et 6 kératites, tous de grades 1 et 2. La toxicité chronique a été marquée par 11 syndromes secs et le développement de 10 cataractes de grade 3.

    Conclusion : La radiothérapie permet un excellent contrôle local et à distance de la maladie, avec une toxicité aiguë et chronique très faible, sans toxicité de grade 3 sauf cataracte.

  • Comparaison de la curiethérapie prostatique HDR par rapport à la curiethérapie LDR : étude comparative monocentrique    - Albert Hélène  -  12 octobre 2017  - Thèse d'exercice

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    Introduction : La curiethérapie à l'Iode 125 (VLDR) est un des traitements standards pour la prise en charge des cancers de prostate de bon pronostic et des cancers de pronostic intermédiaire favorable. Ce traitement peut s'accompagner d'une toxicité urinaire entrainant un impact significatif sur la qualité de vie du patient avec cependant des séquelles à long terme peu fréquentes. La curiethérapie à haut débit de dose (HDR) en monothérapie semble présenter des avantages théoriques par rapport à la curiethérapie à l'iode 125 sur le plan des toxicités urinaires aigües, de ses propriétés radiophysiques, de sa précision pour l'approche focale, mais aussi sur le plan radiobiologiques et en matière de coût de fonctionnement. Notre étude a pour objectif principal de comparer la toxicité urinaire aigüe (score IPSS) de ces deux modalités de traitement par curiethérapie.

    Matériel et méthodes : Nous avons apparié les 11 premiers patients atteints de cancer de prostate de bas risque ou risque intermédiaire faible traités par curiethérapie haut débit en monothérapie par une unique fraction de 19Gy entre Mai 2015 et Mars 2017 au CHU de Poitiers, à 21 patients traités par une technique de curiethérapie bas débit par implant permanent de grain d'iode 125 libres selon la procédure en temps réelle à présent recommandée. Chaque patient a rempli un auto questionnaire (score IPSS, QLQ C30, QLQ PR25, score IEFF-5) avant le traitement par curiethérapie puis à un mois du traitement. Nous avons effectué une comparaison de la toxicité aigüe entre ces deux techniques de curiethérapie avant et après le traitement.

    Résultats : La toxicité urinaire aigue ne variait pas de manière significative dans le groupe HDR (p=0.6777), mais se majorait dans le groupe LDR (p<0.0001). A un mois nos résultats montraient une toxicité urinaire aigüe supérieure dans le groupe LDR, la variation du score IPSS total était de +6.4 dans le groupe LDR et +0.2 dans le groupe HDR (p=0.0079). Nos résultats rapportent un impact sur la qualité de vie de la toxicité urinaire supérieur dans le groupe LDR, la variation de l'IPSS QdV était de +1.9 dans le groupe LDR et +0.2 dans le groupe HDR (p<0.05).

    Conclusion : Cette thèse suggère une précision de la balistique supérieure et une toxicité urinaire aigüe inférieure de la curiethérapie HDR par rapport à la curiethérapie à bas débit. Ces propriétés positionnent la curiethérapie HDR comme une solution thérapeutique à explorer dans l'évolution d'une personnalisation de la prise en charge vers une irradiation sélective de la tumeur associée ou non à l'irradiation de la totalité de la prostate dans les cancers localisés de la prostate de bas risque et risque intermédiaire favorable. Cette comparaison rétrospective nécessite une confirmation prospective par une évaluation randomisée sur des critères cliniques de contrôle tumoral et de toxicité de la curiethérapie HDR par rapport à la curiethérapie LDR.

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