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Le retard de croissance statural, pouvant être défini par une taille inférieure à -2 DS, concerne environ 3% de la population. La mise en évidence d'un variant pathogène dans le gène SHOX dans ce contexte permet de proposer l'instauration d'un traitement par hormone de croissance afin de favoriser le pronostic statural.

Le laboratoire de génétique constitutionnelle du CHU de Poitiers propose depuis 2018 l'analyse du gène SHOX en recherchant les anomalies du nombre de copies (CNVs) par MLPA et les variants nucléotidiques par séquençage Sanger. Le taux de détection par séquençage étant très faible, nous nous sommes interrogés sur la pertinence du séquençage chez l'ensemble des patients présentant un retard de croissance ou s'il pouvait être réalisé seulement chez les patients suspects de dyschondrostéose de Léri-Weill.

Après appel à collaboration national, nous avons réalisé cette étude rétrospective, multicentrique, composée de deux cohortes : la cohorte A ayant pour objectif d'actualiser les connaissances concernant les CNVs dans une population française ; et la cohorte B ayant pour objectif d'évaluer l'intérêt du séquençage en l'absence de CNV selon le contexte clinique.

Notre étude a permis d'enrichir les connaissances concernant une délétion récurrente de 47,5 kb des régions régulatrices en 3' impliquant les éléments régulateurs CNEs 7 et 8. Elle semble avoir un mécanisme différent de l'haplo-insuffisance habituellement décrite pour ce gène. Nous avons collecté des données concernant les duplications dont la pénétrance est incomplète et l'expressivité variable également, dépendant des éléments régulateurs impliqués dans le remaniement génomique.

Concernant le séquençage de SHOX après analyse des CNVs, cette étude a montré qu'il est nécessaire de l'effectuer chez l'ensemble des patients, même si le taux de détection reste faible chez ceux atteints de petite taille idiopathique. L'utilisation d'un score de Rappold révisé, utilisant des critères plus stringeants évoquant le diagnostic de dyschondrostéose de Léri-Weill, ne permet pas d'améliorer le rendement diagnostique du séquençage.

Le travail de cette thèse en médecine consistait en la réalisation d'un projet de vulgarisation scientifique de la génétique médicale et des maladies rares sur média du numérique nommé Gène&Tic. Les premières réflexions autour de ce projet ont débuté au cours du deuxième trimestre 2018 avec un premier livrable proposé en septembre 2018. Entre cette date et le 1er août 2020, 8 vidéos sur internet et 10 articles de blog ont été réalisés.

Ce travail a permis au travers d'un questionnaire, d'étudier les connaissances sur la génétique médicale et les maladies rares d'un auditoire issus des réseaux sociaux dans lesquels le projet de vulgarisation était impliqué. Il est apparu que la population touchée n'était pas superposable à la population française. Il a touché essentiellement des femmes entre 18 et 29 ans, cadres supérieurs et profession intellectuelle supérieur, ou probablement des étudiantes. La connaissance de la génétique biologique était globalement satisfaisante, tout comme celle de génétique médicale. Cependant, les maladies rares n'étaient pas bien appréhendées par cet auditoire. Un groupe de médecins de Nouvelle Aquitaine présentait des difficultés similaires pour appréhender les maladies rares.

Ce travail a aussi permis la recherche d'une méthode de création et de production de contenu de vulgarisation sur média du numérique auprès de vulgarisateurs scientifiques et médicaux via l'étude qualitative d'un corpus d'entretiens. Ce travail a permis de faire ressortir une méthodologie de production qui semblait commune à plusieurs vulgarisateurs scientifiques ainsi que des conseils pour parvenir à faire une telle activité de communication scientifique.

Enfin, ce travail fait le retour d'expérience de la préconception à la réalisation de ce projet de vulgarisation médicale et les apports qu'un tel projet peut avoir humainement mais aussi pour des entreprises scientifiques et/ou médicales collectives souhaitant faire de la communication autour de leur discipline.

Introduction : Avec le formidable développement des technologies génétiques, de nouveaux outils sont à la disposition des généticiens pour la démarche diagnostique des maladies rares. L'un de ces outils est le séquençage haut-débit de l'exome. A travers deux études, nous avons étudié la faisabilité et l'intérêt de ce test génétique devant des anomalies échographiques fœtales découvertes au cours de la grossesse.

Méthodes : Après avoir défini un protocole technique et un champ d'indications, nous avons sélectionné 4 fœtus qui ont bénéficié de l'analyse de l'exome en simplex afin d'évaluer la qualité du séquençage sur différents prélèvements. Puis sur une cohorte de 12 fœtus analysés, nous avons évalué l'intérêt de cette analyse à travers sa rentabilité diagnostique, le délai de mise à disposition des variants au biologiste et le bénéfice apporté aux couples.

Résultats : Les critères de qualité du séquençage de l'exome sont satisfaisants quel que soit le type de prélèvement ovulaire. L'analyse de l'exome permet de poser un diagnostic chez 33% des fœtus de la cohorte. La rentabilité atteint 50% avec l'étude de ségrégation. Le délai nécessaire à la réalisation de l'analyse est de 5 semaines en moyenne. Le bénéfice de ce test pour le couple dans le cadre de sa prise en charge par le CPDP semble exister.

Conclusion : L'analyse de l'exome apparaît comme une approche complémentaire au bilan génétique déjà réalisé en routine en médecine fœtale. La possibilité d'un diagnostic génétique prénatal de maladie monogénique dans le délai imparti de la grossesse se dessine pour les couples à la recherche d'un pronostic et d'une prise en charge périnatale optimisée. Avant d'imaginer l'analyse de l'exome prénatal en routine, il faudra attendre la mise en place d'autres descriptions de cohortes de fœtus bénéficiaires de cette analyse.

La déficience intellectuelle (DI) constitue un problème de santé publique important (environ 1-3% de la population), qui se complique de nombreuses comorbidités neurologiques, psychiatriques ou malformatives. Elle est une des premières causes de consultation en génétique médicale. Elle se différencie des autres maladies du développement par sa variabilité phénotypique et son extrême hétérogénéité génétique. Plus de 600 gènes ont déjà été impliqués dans des formes monogéniques de DI, compliquant considérablement le diagnostic moléculaire et par conséquent le conseil génétique. La démarche diagnostique est longue et laborieuse, à l'origine d'une errance diagnostique. Après avoir éliminé les formes les plus fréquentes par une analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA) et une recherche de mutations du gène du syndrome de l'X-Fragile, elle est orientée selon les hypothèses les plus probables. On estime que ce type d'études laissent entre 60% et 80% de patients sans diagnostic établi : dans ces familles, il est impossible de préciser le conseil génétique, dont le risque de récidive pour la fratrie à venir, ou la descendance de cette dernière. De plus en plus d'adultes avec DI et/ou autisme, sont vus en consultation de génétique, amenés par leurs frères et sœurs, eux-mêmes en âge d'avoir des enfants et inquiets d'un risque de récidive.

Plusieurs approches existent, pour aborder cette difficulté, qui ont toutes un coût et une rentabilité diagnostique différente. Afin d'améliorer l'efficacité diagnostique, nous avons mis en place l'étude par séquençage « nouvelle génération » des exons (et de leur régions introniques flanquantes) de 275 gènes, impliqués dans la DI ou l'autisme, chez 15 patients âgés de 2 à 30 ans ayant consulté en génétique clinique au CHU de Poitiers. 80% de ces patients étaient des garçons et 67% des cas étaient sporadiques. Nous avons identifié 3 mutations pathogènes de novo (sur les gènes SMC3, SHANK3 et NSD1) et 1 mutation héritée (sur le gène SCN8A). Nous avons également détecté des variations nucléotidiques de signification inconnue (sur les gènes WDR62, VPS13B et FOXG1) qui requièrent de plus amples études. Nous détaillons les raisons pour lesquelles nous assignons la pathogénicité pour chaque mutation ainsi que les données cliniques associées.

La prévalence de la déficience intellectuelle est de l'ordre de 2 à 3 % dans la population générale, constituant ainsi un enjeu de santé publique. En 1974, la description clinique de deux patients F et G atteints d'une déficience intellectuelle liée à l'X associée à des anomalies congénitales a fait émerger une nouvelle entité, le syndrome FG. Par la suite, la description de nouveaux patients a complété la liste des manifestations cliniques de ce syndrome. Sept loci chromosomiques ont été impliqués dans la maladie et le gène MED12, au locus FGS1, est le premier à avoir été identifié. Cette importante hétérogénéité clinique et génétique a rendu la nosologie du syndrome FG confuse et compliqué le travail des cliniciens confrontés au diagnostic chez des patients atteints d'anomalies du développement. Nous rapportons dans ce travail, l'analyse phénotypique de 102 observations cliniques de patients atteints de syndrome FG dans le but de reprendre la nosologie de ce syndrome depuis l'identification du gène MED12. L'analyse d'une série de 30 patients avec une mutation dans ce gène montre l'existence d'un phénotype reconnaissable, notamment d'une dysmorphie crânio-faciale évocatrice faisant de ce syndrome une entité individualisable. La comparaison des signes observés dans la majorité des observations publiées avant l'identification du gène MED12 avec ce phénotype suggère des erreurs de diagnostic par le passé, liées à une dérive du cadre nosologique. Par ailleurs, une confrontation des observations cliniques correspondant aux autres loci, à ce phénotype nouvellement défini suggère la responsabilité exclusive du gène MED12 dans le syndrome FG. Le gène MED12 est également impliqué dans le syndrome de Lujan associant une déficience intellectuelle avec ou sans agénésie du corps calleux et un morphotype marfanoïde. Une analyse des observations cliniques des sept patients connus à ce jour témoigne de similitudes phénotypiques avec le syndrome FG. Il apparaît donc que le syndrome de Lujan n'est en fait qu'une forme modérée de syndrome FG. L'analyse d'un plus grand nombre de patients sera nécessaire pour valider ces conclusions.

Le syndrome CHARGE est une association malformative rare, le plus souvent sporadique et due à une mutation du gène CHD7 dans 60% des cas. Bien que ce syndrome soit désormais bien connu chez l’enfant, seule une série de 10 foetus atteints de ce syndrome a été publiée jusqu'à présent et le diagnostic anténatal reste parfois difficile. Nous avons élargi l’étude précédente à 50 foetus/nouveau‐nés pour lesquels un examen foetopathologique a été réalisé et le diagnostic de syndrome CHARGE proposé. Une mutation dans le gène CHD7 a été identifiée chez 44 d’entre eux. Nous retiendrons notamment de l’étude de notre série le taux élevé de garçons par rapport aux filles (2,7/1), suggérant des formes plus sévères chez le garçon. Les signes les plus constants sont l’anomalie des oreilles externes, suivie de l’agénésie des canaux semi‐circulaires et de l’arhinencéphalie. Ces signes sont des éléments prédictifs puissants d’une mutation dans CHD7 dans notre série et ce d’autant plus qu’ils sont présents simultanément. En revanche aucun foetus ne présentait de retard de croissance intra‐utérin. L’un des foetus muté pour CHD7 de notre série, présentait un phénotype atypique qui avait tout d’abord fait évoquer le diagnostic de syndrome 3C, rappelant que le syndrome CHARGE peut avoir une présentation variable et partage un certain nombre d’éléments communs à d’autres syndromes qui seront discutés. A l’inverse quelques foetus répondant aux critères diagnostiques du syndrome CHARGE ne sont pas mutés pour CHD7 et la recherche de nouveaux gènes impliqués se poursuit. Enfin, à l’exception d’un cas, toutes les mutations identifiées dans notre série étaient des mutations tronquantes suggérant une corrélation phénotype/génotype. L’analyse clinique de notre série nous a permis d’affiner la description du phénotype du syndrome CHARGE chez le foetus, de décrire de nouveaux éléments cliniques et finalement de proposer un ajustement des critères diagnostiques chez le foetus afin d’aider au diagnostic de syndrome CHARGE au décours d’une interruption médicale de grossesse pour syndrome malformatif sévère.