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Le SARS-CoV-2, est un nouveau coronavirus découvert en 2019 et à l’origine de la pandémie qui nous touche encore aujourd’hui. Les femmes enceintes font partie de la population à risque accru de complications graves de cette maladie, il leur est donc recommandé à l’heure actuelle de se faire vacciner. Cependant, l’inquiétude des femmes enceintes quant au déroulement de leur grossesse et la santé de l’enfant, est un frein à la vaccination chez les futures mères. Cette thèse va décrire dans un premier temps, le virus du SARS-CoV-2, sa transmission, ses variants préoccupants, les symptômes qu’il induit, son diagnostic et les moyens de s’en prévenir, dans un second la physiologie de la grossesse et l’impact de la maladie sur celle-ci, et pour terminer nous détaillerons les différents vaccins contre la Covid-19 autorisé en France et leurs bénéfices / risques au cours de la grossesse.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Charcot ou de maladie de Lou Gehrig, est une maladie neurodégénérative dévastatrice affectant les motoneurones du système nerveux central. Cette pathologie se manifeste par une atrophie musculaire progressive conduisant à la paralysie et finalement au décès dans les 2 à 3 ans suivant le diagnostic. Malheureusement, il n'existe actuellement aucun traitement curatif pour la SLA, et les options thérapeutiques sont limitées.

Des efforts de recherche visant à développer de nouvelles thérapies pour la SLA sont encore nécessaires. Un défi majeur réside dans la traduction des résultats de modèles animaux en succès cliniques. Pour pallier ce manque de translation, des modèles sont encore en développement et des conditions optimales d’utilisation doivent être définies.

Le modèle murin transgénique SOD1-G93A a été sélectionné pour développer une biomolécule potentiellement efficace contre la SLA. Ce modèle a été choisi en raison de sa similitude avec la forme agressive de la maladie observée chez les patients atteints de SLA. Des expériences ont été menées pour mettre en place un plan expérimental robuste. Ces efforts ont permis de valider l'utilité de ce modèle pour des études précliniques visant à évaluer l'efficacité d’une biomolécule dans le traitement de la SLA.

En conclusion, la SLA demeure une maladie complexe nécessitant une recherche continue pour développer de nouvelles thérapies. L'utilisation de modèles animaux appropriés peut contribuer à la compréhension des mécanismes de la maladie et à l'optimisation des approches thérapeutiques. Le projet « Neurovita-SLA » s'inscrit dans cette perspective, visant à évaluer les propriétés neuroprotectrices et anti-inflammatoires d’une biomolécule dans l'espoir de ralentir la progression de la SLA.

Contexte : Le dépistage du cancer colorectal (CCR) peut en réduire l'incidence et la mortalité. Les apparentés au premier degré (ascendants, frères, sœurs et descendants) de patients atteints de CCR ou d'adénome avancé avant l'âge de 65 ans (patients index) présentent un risque accru de CCR ; cependant, les recommandations pour le dépistage de ces apparentés par coloscopie sont insuffisamment suivies.

Objectifs : La présente étude qualitative, menée dans le cadre de l'étude interventionnelle COLOR3, visait à explorer les points de blocage dans la circulation de la recommandation sur le risque familial et la perception des médecins généralistes de leur rôle dans le dépistage ciblé du CCR en France.

Méthodes : De février 2020 à avril 2021, 14 monographies ont été constituées autour de patients atteints de cancer colorectal (CCR) ou d'adénome avancés avant 65 ans, et soignés dans les 4 départements de l'ex-région Poitou-Charentes. Le corpus, contenant les verbatims des entretiens semi-directifs avec les médecins généralistes de patients index et/ou de leurs apparentés, ainsi que des patients index et des apparentés au premier degré, a fait l'objet d'une analyse thématique horizontale.

Résultats : La connaissance et l'application des recommandations peuvent échouer à tous les niveaux de la transmission de l'information à l'intérieur des familles. Quant aux médecins généralistes, bien qu'initiateurs du diagnostic, ils ne se considèrent pas comme des acteurs de la transmission d'information concernant le risque familial. Leur accompagnement des patients index dans ce rôle est variable. Leur implication permet de dépasser les obstacles à la mise en œuvre du dépistage coloscopique des apparentés du 1er degré de cas index, en participant à une meilleure compréhension du risque élevé et des bénéfices associés à un dépistage adapté au niveau de risque. Ils soulignent pour cela l'importance d'explorer l'histoire familiale, mais ils manquent de temps dédié et doutent de la fiabilité des informations fournies par les familles en l'absence de transmission directe d'une information médicale documentée. Les médecins ont suggéré l'inclusion de modalités de conduite à tenir personnalisées dans les comptes rendus des spécialistes, ainsi que l'usage institutionnalisé d'un courrier informatif destiné aux médecins des apparentés.

Conclusion : La bonne transmission de l'information médicale sur le risque élevé de CCR et l'application de la recommandation de dépistage adapté au niveau de risque impliquent de combler les lacunes de connaissances des recommandations et de veiller à la mise à jour des antécédents familiaux. Le rôle du médecin généraliste s'avère déterminant.

INTRODUCTION : L'insomnie est un problème de santé publique par les comorbidités qu'elle entraine ainsi que par les prescriptions excessives d'hypnotiques et benzodiazépines qu'elle motive. Les TCC sont le premier traitement de l'insomnie chronique selon les recommandation de la HAS. Ce travail de thèse propose d'étudier la pertinence d'un protocole de TCCI en médecine générale après formation des médecins généralistes via une vidéo diffusée sur un réseau social.

MATERIEL ET METHODE : La vidéo a été effectué à l'aide du logiciel Power Point. Intégration de la vidéo dans un questionnaire Google Form avec une questionnaire pré et post vidéo. La publication de la vidéo et de son questionnaire a été réalisé sur un réseau social (Facebook) dans un groupe réservé aux médecins avec introduction du RPPS à l'admission. La vidéo comportait des rappels sur le sommeil et un protocole de TCCI en 4 séances détaillées. N'étaient inclus dans l'étude que les médecins généralistes installés ou collaborateurs, qui possèdent une patientèle régulière. Les donnés collectées ont été analysé sous forme de graphiques issus de tableaux dynamique bi-variés.

RESULTATS : 31 médecins ont répondu, 30 répondaient aux critères d'inclusion. Tous ont apprécié la formation vidéo et son mode de diffusion. Tous les médecins ont appris des choses et 90% d'entre eux attestent être plus à l'aise lors d'une consultation d'insomnie après la vidéo. 96% d'entre eux estiment que les TCC ont leur place en médecine générale. 83% trouvent le protocole de TCCI adapté la pratique de médecine générale. 55% veulent appliquer ce protocole en consultation.

DISCUSSION ET CONCLUSION : L'étude a montré quelques limites méthodologiques devant un échantillon peu représentatif et de faible puissance. L'absence de formation aux TCC, l'isolement professionnel et un nombre de consultations élevé par jour semblaient favoriser la prescription médicamenteuse aux thérapies. Le manque de temps était l'unique frein évoqué par les généralistes pour ne pas appliquer ce protocole de TCCI. Une cotation spécifique ainsi que des consultations dédiées pourraient être une alternative à cette restriction. Par ailleurs, les IDE ASALEE sont intéressées par ce protocole et souhaiteraient l'intégrer à leur cursus en vue d'une délégation de ce soin à ces IDE spécialisées dans l'éducation et la prévention.

INTRODUCTION : Le projet PTSD-BO2 à pour but d'étudier la santé mentale des étudiants des universités françaises au travers du burn-out (BO), des schémas précoces inadaptés (SPI), du syndrome de stress post traumatique (SPDT), et de l'empathie. Lors des phases précédentes de l'étude, il a été mis en évidence que 2% des étudiants ont répondu « non binaire » à la question se rapportant à leur genre. L'objectif de notre étude est de déterminer si cette population « non binaire » est susceptible d'être affectée différemment par les thématiques étudiées par le projet PTSD-BO2, comparativement à la population « binaire ».

MATERIEL ET METHODES : Notre étude a inclus 219 personnes qui se sont identifiées comme « non binaire » au sein de cette cohorte PTSD-BO2, composée de 9430 étudiants des universités françaises. Pour estimer la prévalence du BO, des SPI, du SPDT et mesurer l'importance de l'empathie dans l'échantillon, notre étude se base sur l'utilisation de questionnaires standardisés et validés (MBI, MBI-SS, IRI, BFI, PDI, PTGI). Un appariement 1/2/2 a été réalisé ainsi qu'un appariement sur l'âge, le niveau d'étude et la localisation de l'université. Au final nous avons donc inclus : 219 étudiants « non binaire », 438 « femme » et 438 « homme », soit au total 1095 étudiants. Les analyses statistiques reposent sur une analyse de variance ANOVA, précisé par un test post hoc de Tukey en cas de significativité du premier test.

RESULTATS : L'analyse des résultats des différents tests utilisés ne montre pas de différence significative entre la population « binaire » et « non binaire » sur les composantes BO, SPI, et SPDT. On note une différence significative uniquement sur le score IRI concernant les sous-catégories « fantaisie » et « détresse personnelle » de l'empathie entre le groupe homme et le groupe non binaire ne permettant toutefois pas de conclure sur une éventuelle différence de niveau d'empathie.

CONCLUSION : Notre étude n'a pas permis de mettre en évidence de différence significative entre la population « non binaire » et la population « binaire » concernant le BO, les SPI, le SPDT, et le niveau d'empathie. Il ne semble donc pas nécessairement indispensable de renseigner le caractère non binaire sur d'éventuels questionnaires ultérieurs s'intéressant à ces thématiques.

La rédaction de cette thèse porte sur un stage effectué au laboratoire U.T.C.B.S. qui s’inscrit dans un projet de recherche ayant pour finalité le développement d’un vaccin à ARNm contre la maladie de Chagas.

La maladie de Chagas fait encore aujourd’hui de nombreuses victimes, majoritairement en Amérique du Sud mais aussi partout ailleurs grâce à la mondialisation et des mouvements de population. Comme pour beaucoup de pathologies parasitaires, l’éradication de la maladie ne peut se faire que par un contrôle du vecteur et par le développement d’un vaccin.

Différents types de vaccins existent aujourd’hui et ont permis d’améliorer l’espérance de vie ainsi que la qualité de vie mais ils font face à des obstacles en termes de sécurité d’emploi, de production etc. Pour répondre à ces difficultés et augmenter le panel de pathologies prévenues par un vaccin il est utile de se tourner vers des nouvelles technologies et l’ARNm en a fait ses preuves lors de l’épidémie de Covid-19.

L’objectif de ce stage était dans un premier temps d’étudier plusieurs formulations pour vectoriser de l’ARNm ainsi que leurs transfections in vitro puis in vivo. Pour cela, l’efficacité de plusieurs liposomes cationiques a été étudiée in vitro pour vectoriser différents ARNm.

Cependant après transfections d’ARNm portant la séquence codant la luciférase in-vivo chez la souris et injection de luciférase, aucune émission de photons n’a été observée ce qui témoigne d’une absence d’expression de la protéine d’intérêt.

Dans un deuxième temps l’objectif était d’étudier la transfection d’un plasmide portant la séquence codant une construction protéique immunisant contre la maladie de Chagas. Les expériences effectuées ont permis d’éliminer l’hypothèse d’une toxicité liée à la transfection, l’absence d’immunisation des souris après transfection pourrait dons être liée à une mauvaise traduction ou une élimination rapide de la protéine par le protéasome.

Introduction : La maladie d'Alzheimer est une maladie très hétérogène et un enjeu majeur de santé publique, dont les facteurs de progression sont mal connus. L'identification de biomarqueurs de progression dans cette maladie est une nécessité pour pouvoir mieux appréhender la prise en charge. La métabolomique – couplée à l'intelligence artificielle – est un outil permettant la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs via l'analyse de tous les métabolites présents dans un échantillon. Notre étude a pour objectif de créer des algorithmes permettant de déterminer le déclin cognitif ou fonctionnel des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et d'identifier les métabolites pouvant être impliqués dans ce déclin.

Matériel et méthodes : Nous avons inclus 69 patients souffrant d'une maladie d'Alzheimer, issus de la cohorte CYTOCOGMA, qui avaient été suivis pendant 2 ans. Chaque patient avait bénéficié d'une évaluation cognitive et fonctionnelle. Les profils métabolomiques ont été réalisés sur les échantillons de plasma de ces patients, prélevés au diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Enfin, l'analyse des données était faite par Machine Learning, selon 6 algorithmes.

Résultats : Les patients ont été divisés en 2 groupes en fonction de la médiane du déclin cognitif ou fonctionnel. Nous avons pu trouver plusieurs algorithmes compétents dans la prédiction du déclin cognitif ou fonctionnel, les plus compétents étant le KNN pour le déclin cognitif selon l'ADAS-Cog, le Random Forest pour le déclin cognitif selon le MMSE, et le SVM pour le déclin fonctionnel. Plusieurs métabolites ont été mis en évidence comme étant impliqués dans le déclin cognitif.

Discussion : Plusieurs des métabolites retrouvés dans notre étude ont auparavant été décrits comme potentiellement impliqués dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. D'autres métabolites, xénobiotiques, pourraient avoir une importance sur le plan thérapeutique. La vérification des algorithmes utilisés dans notre étude lors d'essais de plus grande ampleur est nécessaire afin d'en évaluer la fiabilité. D'autres études pourraient découler de la nôtre, sur le plan physiopathologique ou thérapeutique. Enfin, les métabolites trouvés pourraient être étudiés individuellement afin d'évaluer leur potentiel en tant que biomarqueur.

La pandémie de la Covid19 a mis en évidence l’émergence probable de nouvelles maladies infectieuses accentuant le risque pour l’humanité. Se préparer à de futures pandémies est urgent et prioritaire.

Cette thèse s'est concentrée sur l'intérêt et les cibles des traitements à base d'anticorps polyclonaux en tant que réponse thérapeutique d’urgence pour lutter contre les maladies infectieuses d’origine virale. L'analyse approfondie des virus infectieux à risque pandémique potentiel, ainsi que l'évaluation des besoins médicaux, de la faisabilité technique et du marché actuel ont permis d'identifier des marchés d’intérêt et des axes de développement de produits à base d'anticorps polyclonaux. Les résultats de cette analyse aboutissent à des recommandations d'actions futures hypothétiques pour le développement imminent de traitements d’urgence à base d’anticorps polyclonaux.

En conclusion, cette étude a permis d’identifier des besoins de solutions thérapeutiques pouvant s’inscrire dans les plans de préparation contre les futures pandémies et a également révélé l’atout des technologies à base d’anticorps polyclonaux pour répondre aux enjeux mondiaux de sécurité sanitaire.

INTRODUCTION : Les inhibiteurs de la voie Janus Kinase (JAKi) sont une thérapeutique émergente dans le traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques. Mais des effets secondaires cardiovasculaires se sont avérés plus fréquents avec en particulier le tofacitinib prescrit dans la polyarthrite rhumatoïde chez des patients à risque de facteur cardiovasculaire (étude ORAL surveillance). Cela a donné lieu à 2 alertes en 2019 et 2021. L'objectif principal de notre étude est la recherche de prise en compte des alertes de l'ANSM pour la prescription JAKi dans les rhumatismes inflammatoires chroniques dans une cohorte « vraie vie ».

METHODE : A partir du réseau RIC-France, les prescriptions ont été analysées sur 2 centres dans la région Nouvelle-Aquitaine, avec recueil des antécédents cardiovasculaires, et récupération à posteriori des données manquantes. Trois périodes ont été définies, en fonction des alertes : avant juin 2019, entre juin 2019 et mars 2021 et après mars 2021.

RESULTATS : Quatre-vingts prescriptions ont été inclues. Sur ces 80 prescriptions, 23 avaient été faites avant l'alerte de juin 2019, 39 après l'alerte de juin 2019 et avant l'alerte de mars 2021 et 18 après l'alerte de mars 2021. La moyenne d'âge des patients était de 58,32 ans, avec 58 prescriptions (soit 72,5%) chez des patients de plus de 50 ans et 27 prescriptions (soit 33,7%) chez des patients de plus de 65 ans. Il y avait 34 prescriptions chez des patients non-fumeurs soit 42,5% de l'effectif, 19 chez des fumeurs actifs et 24 chez des anciens fumeurs, soit respectivement 23,8 et 30% de l'effectif. Nous n'avons pas montré de différence significative sur les profils des patients avant et après les alertes sur le plan de l'âge, du tabac ou des antécédents CV et il n'y avait pas de différence significative entre les périodes pour les données manquantes récupérées (présence de 5 TVP non mentionnées et 21 historiques de tabagisme parmi les données manquantes ) mais il y avait significativement moins de patients sous tofacitinib et moins de patients atteints de PR et les patients avaient reçu plus de bDMARDs avant instauration du JAKi au cours de la dernière période.

CONCLUSION : Si plusieurs signaux sont en faveur d'un impact des alertes avec la diminution significative de prescription de tofacitinib et de baricitinib après les alertes au profit de l'upadacitinib, et une prescription de JAKi après plus de 3 bDMARDs chez 70% des patients après l'alerte de 2021, la présence de 5 TVP non mentionnées et 21 historiques de tabagisme parmi les données manquantes nous conforte dans l'idée d'une nécessité de meilleure prise en compte des facteurs de risque CV dans la PR avant la prescription d'une thérapie ciblée.