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Introduction : Ces dernières années, le traitement des cancers par immunothérapie s'est largement étendu en oncologie notamment dans la prise en charge des cancers colorectaux (CCR) avec déficient du système MisMatchRepair (dMMR) et instabilité microsatellitaire (MSI). En interagissant sur les interactions entre le système immunitaire et les cellules cancéreuses, les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI), permettent de contrecarrer l'échappement immunitaire de la tumeur en réactivant une réponse immunitaire antitumorale efficace. La grande majorité des tumeurs dMMR/MSI sont très sensibles aux ICI mais certains patients présentent des résistances aux ICI. De plus, l'expression des points de contrôle immunitaire (ICP) reste peu étudiée dans les CCR dMMR/MSI.

Matériel et méthode : Nous avons étudié les profils d'expression immunohistochimique du programmedl Death Ligand-1 (PDL-1), du Cytotoxic Lymphocyte Associated Antigene-4 (CTLA-4), du Lymphocyte activation gene-3 (LAG-3), du T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains (TIGIT) et de T cells immunoglobulin and mucin containing protéin-3 (TIM-3) chez 24 patients atteints de CCR dMMR/MSI traités par immunothérapie. L'objectif de l'étude était de rechercher des corrélations entre l'expression de ces points de contrôle immunitaire et les caractéristiques tumorales et l'efficacité de l'immunothérapie.

Résultats : Nous avons constaté dans 45.8 % des cas une expression de PD-L1, 25 % de CTLA-4, 75 % de LAG-3, 79.8 % de TIGIT et 100% de TIM-3. L'expression au niveau du front d'invasion tumoral était prédominante sauf pour TIM-3 où l'expression était plus diffuse. Nous avons mis en évidence une forte corrélation entre l'expression des 5 points de contrôle de la réponse immunitaire, la plus forte entre PD-L1 et CTLA4 (p=0.0006). L'expression concomitante de plusieurs ICP atteignait 91.3 % au niveau du front d'invasion tumorale. L'expression des ICI était plus importante dans les ADK NOS par rapport au sous-type mucineux. L'expression de PD-L1 était plus élevées dans les stades II et II par rapport au stade IV (p=0.05). L'expression de PD-L1 était corrélée à l'absence de carcinose péritonéale (p=0.03). Nous n'avons pas mis en évidence de corrélation entre l'expression de PDL-1, CTLA-4, LAG-3 et TIM-3 et la survie sans progression et la survie globale. Néanmoins, un niveau plus élevé d'expression de TIGIT était associé à une survie globale plus courte.

Conclusion : Nous avons démontré une co-expression des points de contrôle de la réponse immunitaire dans les CCR dMMR/MSI et des corrélations avec certaines caractéristiques tumorales et la survie. Ces résultats doivent néanmoins être confirmés dans des séries indépendantes de plus large effectif mais ouvre la voie à une optimisation personnalisée du traitement par immunothérapie des CCR dMMR/MSI en fonction de l'expression tumorale des différents points de contrôle de la réponse immunitaire.

Introduction : Les cancers colorectaux (CCR) présentant un déficit de la réparation des mésappariements de l'ADN et/ou une instabilité microsatellitaire (dMMR/MSI) représentent environ 15% des CCR localisés et 3% des CCR métastatiques. Les CCR dMMR/MSI peuvent être dus à un syndrome de Lynch (SL) ou à un mécanisme épigénétique lié à l'âge, principalement par hyperméthylation du promoteur du gène MLH1. Il est bien établi que les patients atteints de SL ont un risque élevé de cancer, mais il n'y a pas de données concernant le risque d'un second cancer dans les CCR dMMR/MSI sporadiques.

Patients et méthodes : Nous avons étudié le risque de présenter un autre cancer dans une cohorte prospective de 484 patients avec un CCR dMMR/MSI. Nous avons évalué l'incidence d'un autre cancer (antérieur ou ultérieur au diagnostic du CCR dMMR/MSI), quel que soit le stade ou le site tumoral.

Résultats : Nous avons identifié 116 patients avec un cancer antérieur ou ultérieur (24,0%) avec une moyenne de 1,3 cancers par patient avec au moins une autre tumeur. Les sites tumoraux les plus représentés étaient les tumeurs de la peau (19,6%) et les cancers du sein (19,6%). Il n'existait pas de différence du nombre de patients ayant un autre cancer entre les patients ayant un CCR dMMR/MSI lié au SL (26,1%) et les patients ayant un CCR dMMR/MSI sporadique (24,3%). Aucun facteur de risque ne semble évident pour identifier le risque d'un autre cancer dans notre cohorte, les populations avec et sans autres cancers sont tout à fait comparables. En revanche dans le groupe de patients avec un CCR dMMR/MSI sporadique les patients avec un autre cancer avaient plus souvent un CCR BRAF sauvage dMMR/MSI (32,9%) que les patients sans autre cancer (18,9%).

Discussion : Il semble donc important de surveiller les patients ayant des antécédents de CCR dMMR/MSI, même s'il s'agit d'un cas sporadique étant donné le nombre élevé d'autres cancers. Nous allons analyser ces autres cancers pour déterminer le statut MMR/MSI afin, d'une part comprendre le taux élevé d'autres cancers, et d'autre part adapter le suivi voire la prise en charge thérapeutique de cette population atteinte de CCR dMMR/MSI.

Introduction : De nombreuses tumeurs digestives, hors cancer colorectal, présentent une instabilité microsatellitaire (1 à 10%). Cependant, il y a très peu de données concernant ces tumeurs, notamment concernant le pronostic, la chimio-sensibilité aux chimiothérapies modernes et la réponse aux thérapies ciblées. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer chez les patients ayant un cancer digestif non colorectal avec instabilité microsatellitaire, la survie globale.

Matériels et méthodes : Nous avons réalisé une étude rétrospective, multicentrique (17 centres français) incluant 104 patients ayant une tumeur digestive dMMR/MSI, métastatique ou non, prouvée histologiquement. Le statut dMMR/MSI était prouvé par immunohistochimie et/ou biologie moléculaire. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour calculer les courbes de survie globale (SG) et de survie sans progression (SSP).

Résultats : L'âge médian au diagnostic était de 63,8 ans et la majorité des patients était en bon état général au moment du diagnostic. La majorité des tumeurs étaient de siège œsogastrique (55,8%) et grêlique (32,7%). Les tumeurs étaient majoritairement d'origine sporadique pour les tumeurs œsogastriques et plus fréquemment associées à un syndrome de Lynch pour les tumeurs grêliques. La médiane de survie globale des patients non métastatiques était de 134 +/- 64,2 mois, et de 14,2 +/- 2,7 mois pour les patients métastatiques. La médiane de survie sans récidive (SSR) était de 41 +/- 37,2 mois et la survie sans progression (PFS) en première ligne de chimiothérapie était de 7,4 mois +/- 1,5 mois. Il n'y avait pas de différence significative en termes de survie selon la localisation de la tumeur primitive, qu'elle soit œsogastrique (p=0,17) ou grêlique (p=0,26). Nous avons mis en évidence un bénéfice statistiquement significatif sur la survie d'une chimiothérapie péri-opératoire chez les patients ayant une tumeur œsogastrique dMMR/MSI non métastatique, ce qui va à l'encontre des données de la littérature. Des études comparatives complémentaires seraient intéressantes pour confirmer ces résultats.

Conclusion : Les tumeurs digestives dMMR/MSI sont diagnostiquées à des stades précoces et sont de bon pronostic dans les formes non métastatiques, comme les tumeurs colorectales. A l'inverse, les tumeurs métastatiques sont d'aussi mauvais pronostic que les tumeurs pMMR/MSS. Dans notre étude, les tumeurs œsogastriques semblent bénéficier d'une chimiothérapie péri-opératoire.

Le but de ce travail était d'étudier la protéine HSP110 en tant qu'outil diagnostique et facteur prédictif à la chimiothérapie, chez les patients atteints de CCR MSI de stade II et III. Notre étude multicentrique de 382 CCR MSI a montré une forte corrélation entre l'expression d'HSP110wt en IHC et la délétion d'HSP110 T17 en biologie moléculaire. Toutefois, nous n'avons pas observé de lien entre la taille de la délétion du microsatellite HSP110 T17 en biologie moléculaire et le temps jusqu'à récidive des patients atteints de CCR MSI de stade II et III, traités par chimiothérapie. Il n'a pas non plus été montré de corrélation entre l'expression d'HSP110 en immunohistochimie et le temps jusqu'à récidive de ces mêmes patients. Ainsi, HSP110 ne semble pas être un facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie dans les CCR MSI. L'analyse d'HSP110 T17 en biologie moléculaire manque de sensibilité et présente des difficultés d'interprétation ne permettant pas son utilisation en routine pour diagnostiquer une instabilité microsatellitaire.

Introduction : Le dépistage du cancer colorectal (CCR) est primordial, mais seul 30% de la population française participe au test de recherche de saignement occulte, la nature du prélèvement par recueil de selles restant contraignante. Dans la carcinogénèse colorectale, il existe une filiation polypes adénomateux en dysplasie de bas grade/haut grade puis en cancer. Les mutations des oncogènes RAS et de BRAF apparaissent dès le stade d'adénome. La « biopsie liquide » permet, par une simple prise de sang, de quantifier et d'étudier l'ADN circulant. Elle permet à la fois la quantification de l'ADN total circulant et de l'ADN tumoral circulant (ADNct) portant une anomalie moléculaire spécifique d'une tumeur. L'étude DECALIB avait pour objectif principal d'évaluer la performance diagnostique de l'ADNct pour détecter un CCR et/ou des adénomes avancés (AA).

Patients et Méthodes : Au total 130 patients à risque de lésions colorectales, ayant bénéficié d'une coloscopie, ont été inclus et répartis en 4 groupes : 20 CCR, 39 AA, 31 adénomes et/ou polypes hyperplasiques (A/PH) et 40 sans lésion colorectale (groupe «normaux»). Les mutations de KRAS (codons 12 et 13) et BRAF (mutation p.V600E) ont été recherchées sur toutes les lésions colorectales réséquées. A partir d'un prélèvement sanguin juste avant la coloscopie, l'ADN total circulant a été quantifié. De l'ADNct KRAS 12 13 et BRAF V600E a été recherché par PCR digitale (ddPCR), technique sensible et hautement spécifique. Les anomalies moléculaires détectées dans le sang circulant ont été comparées à celles présentes dans la tumeur pour déterminer la performance du test (sensibilité et spécificité de l'ADNct pour détecter des lésions colorectales).

Résultats : Concernant les taux d'ADN total circulant, ils étaient plus élevés uniquement dans le groupe «CCR» (15,3 ng/ml) par rapport au groupe «normaux» (9,1 ng/ml) (p<0,01). De l'ADNct (KRAS ou BRAF muté) a été détecté pour 9/20 CCR (sensibilité 45,0%), 1/39 AA (2,6%) et aucun A/PH. Parmi les 20 CCR, 12 étaient mutés dans la tumeur (60,0%), 45,0% avec une mutation KRAS 12-13 et 15,0% avec une mutation BRAF V600E. De l'ADNct a été détecté pour 9 des 12 CCR mutés dans la tumeur (sensibilité de 75,0%). Tous les patients avec un CCR muté de stades II à IV avaient de l'ADNct détectable (n=8/8) alors qu'un seul patient avec un CCR muté de stade 0 avait de l'ADNct détectable (n=1/4). Parmi les 39AA, 23 patients avaient au moins une mutation sur un AA soit 15 avec une mutation KRAS (38,5%) et 8 avec une mutation BRAF V600E (20,5%). Parmi ces patients, de l'ADNct a été détecté dans le plasma pour 1 des 23 AA mutés (sensibilité de 4,3%). Parmi les 31 A/APH, 12 patients avaient au moins une mutation KRAS sur au moins 1 polype (38,7%) et 7 avaient au moins un polype muté BRAF V600E (22,6%). Il n'a pas été détecté d'ADNct dans le plasma des groupes «A/PH» et «normaux». La sensibilité de cette étude pour dépister un CCR ou un AA était de 28,5% en ne considérant que les lésions mutées. Tous les patients avec de l'ADNct détectés dans le plasma avaient une mutation au sein de la tumeur (spécificité de 100%). La valeur prédictive positive était de 100% (n=10/10) et la valeur prédictive négative était de 59,2% (n=71/120).

Conclusion : A notre connaissance, il s'agit de la première étude évaluant la ddPCR dans le dépistage du CCR et/ou AA. Notre étude met en évidence que l'ADNct est sensible et spécifique pour la détection du CCR avancé, mais pas pour les carcinomes in situ ni les adénomes avancés. L'identification de nouveaux marqueurs est nécessaire pour augmenter la sensibilité de détection de l'ADNct pour dépister les adénomes avancés. La combinaison d'analyse de mutations et de méthylations est une piste intéressante.

Introduction : L'incidence du cancer du pancréas est en constante augmentation et son pronostic reste sombre malgré les progrès récents. Le plus souvent diagnostiqué à un stade non résécable, il n'existe aujourd'hui pas de marqueur prédictif ou pronostique robuste pour cette pathologie. Nous avons analysé les taux d'ADN circulant total (ADNcf) et d'ADN circulant tumoral muté KRAS (ADNct) ainsi que leur cinétique, comme facteur pronostique et prédictif de réponse à la chimiothérapie.

Matériels et méthodes : 28 patients porteurs d'un cancer du pancréas non résécable ont été inclus en amont de leur première chimiothérapie. L'ADN circulant total a été dosé à différents temps du traitement et la recherche de mutation KRAS a été faite par ddPCR pour définir la quantité d'ADN circulant tumoral.

Résultats : La valeur initiale brute d'ADNcf est un facteur pronostique fort (P < 0.001), l'ADNct muté KRAS est également significatif (P = 0.023). La SSP est statistiquement corrélée à l'ADNcf (P = 0.0023). Le taux d'ADNct au J15 possède une valeur prédictive très puissante (P < 0.0001), tandis que le taux d'ADNcf est prédictif au J28 (P = 0.004). Les variations des taux d'ADNcf au J15 ou au J28 ne sont ni prédictives ni pronostiques. La cinétique de l'ADNct muté KRAS entre J1 et J15 est corrélée à la SSP (P = 0.018) mais sans valeur pronostique (P = 0.77).

Discussion : Il existe peu de littérature pour comparer les données de notre travail, cependant nous avons retrouvé des taux initiaux d'ADNcf et d'ADNct plus faibles sans explication évidente. Nous avons pu confirmer le caractère pronostique de l'ADNcf et de l'ADNct ainsi que l'intérêt de la cinétique du taux d'ADNct comme valeur prédictive. Le caractère pronostique de la variation d'ADNct observé dans la littérature n'a pas été retrouvé ici.

Conclusion : Ce travail confirme l'intérêt porté ces dernières années à l'ADN circulant et dévoile une voie de recherche peu explorée : l'ADN circulant total comme marqueur prédictif et pronostique dans les adénocarcinomes pancréatiques non résécables.

Introduction : Le cancer du rectum avec métastases synchrones n'a jamais fait l'objet d'études spécifiques. Leur prise en charge est encore débattue et aucun standard n'a pu être défini. Les facteurs pronostiques du cancer du rectum métastatiques sont souvent extrapolés à ceux du colon. Or, depuis quelques années, de nombreuses dissimilitudes ont été mises en évidence entre ces deux localisations. Nous avons donc étudié le pronostic et la chimiosensibilité de ces tumeurs métastatiques synchrones afin d'orienter au mieux le clinicien dans sa prise en charge.

Méthodes : Nous avons réalisé une étude rétrospective, multicentrique incluant 148 patients porteurs d'un cancer du rectum métastatique synchrone. La méthode de Kaplan Meier a été utilisée pour calculer les courbes de survie globale (SG) et de survie sans progression (SSP). Des critères pronostiques prédéfinis ont été étudiés en analyse univariée à l'aide d'un test di Log rank et en analyse multivariée selon un modèle de Cox.

Résultats : L'âge médian au diagnostic était de 68,8 ans. Les patients étaient dans la majorité des cas symptomatiques mais en bon état général. Les lésions secondaires étaient principalement hépatiques (79,1%), puis pulmonaires (37,1%). Les patients ont reçu un traitement curatif dans 39,9% des cas et 97,3% ont bénéficié d'un traitement de 1ère ligne. La mutation BRAF était retrouvée dans 2,6% des cas et aucun patient n'avait un statut MSI. La survie globale était de 26 mois, la survie sans progression en 1ere ligne de 8,16 mois. Le statut peu différencié de la tumeur, sa localisation basse, le sexe masculin et l'absence d'exérèse de la tumeur primitive étaient les quatre seuls facteurs associés à une diminution significative de la SG en analyse multivariée (respectivement HR=1,83 [0,59-5,60] p=0,010 ; HR=3,54 [1,81-6,90] p=0,010 ; HR=2,39 [1,16-4,90] p=0,016 ; HR=3,91 [1,65-9,50] p=0,020). Les différents protocoles de chimiothérapie (5FU, OXALIPLATINE et IRINOTECAN) avec l'ajout ou non de thérapies ciblées (anti-VEGF ou anti-EGFR) n'avaient pas d'influence sur la SG et la SSP. En analyse multivariée, seuls la mutation BRAF (HR=4,59 IC 95% [1,35-15,62] p=0,0145), l'absence de résection de la tumeur primitive (HR=2.41 IC 95% [1,24-4,70] p=0,096) (Tableau 10) et la présence de métastases pulmonaires (HR =2,04 IC 95% [1,19-3,57] p=0,010) étaient associés à une moins bonne SSP.

Conclusion : La présence d'une mutation BRAF, le caractère peu différencié et/ou la présence de métastases pulmonaires sont des facteurs en faveur d'une « agressivité » de la maladie en cas de cancer rectal métastatique synchrone justifiant d'une chimiothérapie « intensive » avec des haut taux de réponse si le patient est apte à le recevoir. La chirurgie de la tumeur primitive est associée à une SG plus importante. L'impact pronostique de cette chirurgie morbide doit être validé par un essai prospectif avant d'être proposé en pratique courante. Une étude plus large permettrait d'augmenter la puissance de l'analyse.

Introduction : La thrombose porte (TP) peut compliquer l'évolution de certains cancers digestifs et entrainer une hypertension portale avec un risque non négligeable de saignement par rupture de varices œsophagiennes et/ou gastriques. Peu de données dans la littérature sont disponibles et aucune recommandation sur la place de l'anticoagulation ou l'utilisation de bétabloquant comme traitement prophylactique n'est décrite. L'objectif de cette étude multicentrique, rétrospective, est de décrire l'histoire naturelle et la prise en charge de la thrombose porte et des complications hémorragiques chez des patients atteints d'un cancer.

Patients et Méthodes : Les critères d'inclusion étaient les patients âgés de plus de 18 ans, présentant un cancer digestif localement avancé ou métastatique et compliqué d'une TP. Les patients avec un CHC et/ou une cirrhose et ceux ayant une survie estimée à moins de trois mois étaient exclus. Les données recueillies étaient : la mise en place d'un traitement anticoagulant (TAC), la réalisation d'une endoscopie oeso-gastro-duodénale (FOGD) de dépistage des varices oesophagiennes ou gastriques (VO). Les traitements des VO et les complications hémorragiques survenues au cours du suivi étaient colligés.

Résultats : Entre novembre 2014 et juin 2016, 118 patients ont été inclus dont 73 hommes (61,9%) et 45 femmes (38,1%). Les cancers digestifs les plus fréquemment associés à la TP étaient le cancer du pancréas (50,0%), le cancer colorectal (23,7%), le cholangiocarcinome (16,1%) et le cancer de l'estomac (5,0%). La majorité des patients (78%) avaient des métastases au diagnostic de TP, hépatiques dans plus de la moitié des cas (n=63). Au total, 48,3% (n=57) ont bénéficié d'un TAC à visée curative pour l'épisode de TP. Des signes d'hypertension portale étaient décrits chez 36,4% des patients (n=43) à l'imagerie. Sur les 7 patients (5,9%) ayant eu une FOGD de dépistage, 5 avaient des VO. Dans 5,9% des cas (n=7) un traitement prophylactique de l'hémorragie par bétabloquants a été initié. 18,6% des patients (n=22) ont eu une hémorragie digestive dont 6 épisodes directement liés à la TP. Une FOGD a été réalisée chez 72,7% d'entre eux (n=16) et a permis le diagnostic de rupture de VO chez 5 patients et une gastropathie d'HTP, toutes traitées par traitement vasoactif et/ou ligature. 7 patients ont nécessité une transfusion sanguine. A la fin du suivi (médiane = 3,81 ± 8,94 mois), 17,1% (n=12) des décès (n=70) était liés à une complication hémorragique. La médiane de survie après le diagnostic de TP était de 6,61 ± 0,95 mois. La survie globale (SG) à partir du diagnostic de cancer métastatique et/ou localement avancé était de 15,13 ± 4,44 mois. La SG à partir du diagnostic de TP était associée à l'existence de métastases (HR=2,83 ; IC95% 1,47-5,43 ;p=0,0018) et le saignement digestif (HR=1,68 ; IC95% 1,01 - 2,78 :p=0,0455) en analyse multivariée. Seule la localisation de la TP au niveau du tronc était significativement associée au saignement digestif en analyse multivariée (HR=5,56 ; IC95% 1,18-26,32 ;p=0,0296).

Discussion : Notre étude concerne la plus large cohorte de patients suivis pour un cancer digestif, hors CHC, rapportée dans la littérature. La TP est fréquente dans les cancers du pancréas et est associée à un risque non négligeable de complications avec 17,1% de décès en lien avec une hémorragie digestive. Néanmoins, peu de dépistage de l'HTP ont été effectués. La balance bénéfice-risque doit être étudiée soigneusement avant toute décision de traitement anticoagulant. Un suivi plus long avec une cohorte plus importante et surtout prospective est nécessaire pour évaluer de façon précise les facteurs de risque de saignement et la prise en charge de la TP dans cette catégorie de patients.

Introduction : L'incidence des métastases cérébrales de cancers colorectaux est d'environ 2 à 3%. Au diagnostic de la métastase cérébrale, le pronostic de ces patients est sombre. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer les facteurs pronostiques des patients avec métastases cérébrales de cancers colorectaux.

Matériels et Méthodes : Il s'agit d'une étude rétrospective multicentrique réalisée entre 2000 et 2017 chez 337 patients atteints de métastases cérébrales de cancers colorectaux. La survie globale au diagnostic des métastases cérébrales était le critère de jugement principal. Les facteurs pronostiques ont été évalués en analyse univariée (test du log rank) et en analyse multivariée (modèle de Cox).

Résultats : La médiane de survie globale au diagnostic des métastases cérébrales était de 4,8 mois [IC95% 4,0-5,8]. En analyse multivariée, les facteurs de bon pronostic étaient un âge jeune (p=0,02), un statut OMS à 0 -1 (p<0,0001), une métastase cérébrale unique (p<0,0001) et un nombre faible de lignes de chimiothérapies avant le diagnostic des métastases cérébrales (p=0,0003). Il y avait 31,8% des patients qui avaient été initialement opérés de leur MC et 75,6% avaient été irradiés (irradiation de l'encéphale in toto et/ou radiothérapie en conditions stéréotaxiques). En analyse univariée, les patients opérés des métastases cérébrales comparativement aux patients non opérés avaient une survie globale supérieure (12,4 mois [IC95% 2,8-3,6] versus 3,3 mois [IC95% 9,7-16,2], p<0,0001).

Conclusion : La survie globale au diagnostic des MC de CCR est courte cependant il y a une hétérogénéité entre les patients en fonction des facteurs pronostiques. Les patients jeunes, avec un statut OMS à 0-1, une métastase cérébrale unique et peu de lignes de chimiothérapies avant le diagnostic des métastases cérébrales avaient une survie globale prolongée.