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Tougeron David

Les travaux encadrés par "Tougeron David"

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  • Étude multicentrique rétrospective évaluant les facteurs pronostiques dans le cancer colorectal avec instabilité des microsatellites    - Singly Anaïs de  -  24 octobre 2016  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Une instabilité des microsatellites (MSI) est retrouvée dans 15% des cancers colorectaux (CCR). Le statut MSI est un facteur de bon pronostic dans les formes localisées et est associé à une chimiorésistance au 5FU en situation adjuvante. De nombreuses études ont identifiées des facteurs clinico-pathologiques et moléculaires pronostiques dans le CCR, mais sans distinction sur les tumeurs MSI.

    Matériel et méthode : Cette étude multicentrique (10 centres français) a inclus rétrospectivement 212 patients atteint d'un CCR MSI de stade I, II, III ou IV, prouvé histologiquement. Le statut MSI était confirmé par immunohistochimie et/ou biologie moléculaire. Les facteurs moléculaires (mutation de KRAS et BRAF) ainsi que les critères VELIPI (emboles vasculaires, envahissement lymphatique et périnerveux) ont été évalué. La survie sans récidive et la survie spécifique ont été calculé à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Les facteurs associés à la survie sans récidive et à la survie sans progression étaient analysés en univariée par le test du Log Rank et en multivariée selon un modèle de Cox.

    Résultats : Le stade I représentait 7,8% des tumeurs, le stade II 42,7%, le stade III 30,1% et le stade IV 18,4%. La moyenne d'âge au diagnostic était de 66.0±14.9 ans et 44,6% des patients ont reçu de la chimiothérapie adjuvante. Concernant le statut moléculaire, 49% des tumeurs étaient BRAF muté et 15,3% KRAS muté. On retrouvait dans 46,3% des cas un ou plusieurs critères VELIPI, dont 12,4% avec un engainement périnerveux, 32,4% avec des emboles vasculaires et 14,2% avec des emboles lymphatiques. Le délai moyen de récidive après diagnostic état de 17,2 mois ± 4.7 mois. Près de 23% des patients de stade III ont récidivé et 12,6% de stade II. Chez les patients non métastatique, le taux de survie sans récidive était de 80,8% à 3 ans et de 76,4% à 5 ans. En analyse univariée, la composante mucineuse et les emboles vasculaires étaient associés de manière significative à une plus faible survie sans récidive. Cependant, en analyse multivariée, seul la présence d'emboles vasculaires était associée de manière indépendante à une plus faible survie sans récidive (HR 2,77 IC 95% (1,17– 6,53) p=0,02). Dans la cohorte, le taux de survie spécifique à 3 ans était de 88,5% et à 5 ans de 81,2%. Les facteurs anatomopathologiques ayant un impact pronostic en analyse multivariée, sur la survie spécifique étaient l'envahissement périnerveux (HR 2,94 IC 95% (1,09 – 7,69) p = 0,033), le statut métastatique (HR 5,26 IC 95% (2,27 – 12,5) p = 0,0001) et une tendance mais non significative pour la présence d'emboles vasculaires (HR 2,33 IC 95% (0,97-5,56) p=0,06). La mutation de BRAF n'avait pas d'impact pronostic, elle n'était pas associée à la survie sans récidive ni à la survie spécifique.

    Conclusion : Contrairement à la mutation BRAF, les critères VELIPI, en particulier les emboles vasculaires semblent avoir un impact pronostic dans le CCR MSI. Ces résultats suggèrent que ces facteurs, facilement analysés en pratique quotidienne, pourraient aider à identifier les patients ayant une survie plus courte et à haut risque de récidive tumorale, et ils pourraient ainsi recevoir une chimiothérapie adjuvante ou une surveillance plus rapprochée.

  • Étude multicentrique rétrospective évaluant le pronostic et la chimiosensibilité des cancers colo-rectaux métastatiques avec instabilité des microsatellites    - Sueur Benjamin  -  05 octobre 2016  - Thèse d'exercice

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    Introduction :

    Une instabilité des microsatellites (MSI) est retrouvée dans 15% des cancers colo-rectaux (CCR). Le MSI est un facteur de bon pronostic dans les formes localisées mais également de chimiorésistance au 5 fluoropyrimidine (5FU). Les CCR MSI métastatiques sont rares (3 à 5% des CCR métastatiques) et l'impact du statut MSI en termes de pronostic et de chimiosensibilité est débattu. Nous avons donc étudié le pronostic et la chimiosensibilité de ces tumeurs à partir d'une cohorte nationale.

    Matériel et méthode :

    Nous avons réalisé une étude rétrospective, multicentrique (12 centres français) incluant 198 patients porteurs d'un CCR MSI métastatique, prouvé histologiquement. Le statut MSI était prouvé par immunohistochimie et/ou biologie moléculaire. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour calculer les courbes de survie globale (SG) et de survie sans progression (SSP). Des critères pronostiques prédéfinis ont été étudiés en analyse univariée à l'aide d'un test di Log rank et en analyse multivariée selon un modèle de Cox.

    Résultats :

    L'âge médian au diagnostic était de 64.65 ans. Les lésions primitives étaient essentiellement localisées dans le colon droit (73,2%) et les lésions secondaires étaient en majorité d'apparition synchrones (59%). 66,2 % des tumeurs avaient une origine sporadique, 36,4% une mutation BRAF et 15,2% une mutation RAS. La survie globale était de 20,6 mois, la survie sans progression en 1ere ligne de 5,95 mois et de 3,61 en 2eme ligne). Le score de Köhne faible et l'absence d'atteinte péritonéale étaient les deux seuls facteurs associés à une augmentation significative de la SG en analyse multivariée (respectivement HR=0,40 [0,22 ; 0,718], p=0,022 et HR= 0,51 [0,29 ; 0,90], p=0.019). Les mécanismes du MSI (sporadique versus syndrome de Lynch) et le statut BRAF n'avaient pas d'influence en SG et en SSP. Il n'y avait pas de différence significative entre les différents protocoles de chimiothérapie (5FU, OXALIPLATINE et IRINOTECAN) en termes de survie globale et de survie sans progression. L'ajout d'une thérapie ciblée améliorait la survie sans progression en première ligne de traitement. En première ligne, le FOLFIRI était associée à une augmentation non significative de SSP et à une augmentation du taux de réponse par rapport au FOLFOX (réponse partielle de 36% versus 19% ; p=0,017). Il n'y avait pas de différence entre les autres protocoles de chimiothérapies. Enfin, l'ajout d'une thérapie ciblée à la chimiothérapie était associé à une augmentation de SSP (p=0,021) et des taux de réponses (p=0,014).

    Conclusion :

    Les CCR MSI métastatiques semblent avoir un pronostic comparable aux CCR non MSI métastatiques. Le statut BRAF n'a pas d'impact pronostic. La chimiosensibilité des CCR MSI métastatiques est conservée. L'augmentation des taux de réponse et de SSP avec l'IRINOTECAN et les thérapies ciblées doit être évaluée dans un essai de phase III en combinaison avec les nouvelles immunothérapies.

  • Caractérisation de l'infiltrat lymphocytaire et de l'expression de PD-L1 et de PD-L2 dans les tumeurs neuroendocrines digestives : recherche d'un rationnel pour l'utilisation de stratégies d'immunothérapie    - Guillebon Éléonore de  -  09 septembre 2016  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Des classifications immunologiques des tumeurs ont été proposées afin de guider les futures stratégies d'immunothérapie. Or nous ne disposons que de très peu de données sur le microenvironnement immunitaire des tumeurs neuroendocrines (TNE) digestives. Nous avons ainsi voulu caractériser l'infiltrat lymphocytaire, l'expression de PD-L1 et celle de PD-L2 dans ces tumeurs.

    Matériels et méthodes : 89 cas de TNE digestives (pancréas, grêle, appendice, colon, rectum, estomac) ont été inclus. Des prélèvements enrobés en paraffine ont été obtenus pour chaque patient et assemblés selon la technique des TMA (Tissue MicroArray). Des immunomarquages ont été réalisés afin de rechercher des lymphocytes T (LT) CD3+, CD4+, CD8+, PD1+ et FoxP3+. Une recherche d'expression de PD-L1 et de PD-L2 a également été effectuée.

    Résultats : 73% des cas présentaient des LT CD3+, 66,3% des LT CD4+ et 46% des LT CD8+. L'infiltrat était d'importance minime à modérée et localisé principalement au niveau du stroma tumoral. Les cellules FoxP3+ et PD1+ étaient rares. Des organes lymphoïdes tertiaires n'ont été observés que sur 4 cas. Une expression de PD-L1 et de PDL2 par les cellules tumorales a été respectivement retrouvée sur 6 et 2 cas. La présence d'un infiltrat lymphocytaire T ou d'une expression de PD-L1 par les cellules tumorales n'avait d'impact pronostique ni en survie globale, ni en survie spécifique.

    Discussion : Les TNE digestives présentent peu de stigmates d'une immunité antitumorale préexistante. Des traitements immunogéniques et immunomodulateurs sont utilisés pour leur prise en charge.

    Conclusion : Des approches immunothérapeutiques basées sur des stratégies de combinaison immunogéniques seront à privilégier pour la prise en charge des TNE digestives.

  • Pratique de la chimiothérapie en fin de vie dans les cancers digestifs : analyse en 2014 et comparaison avec 2012    - Vallée Marie  -  08 avril 2016  - Thèse d'exercice

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    Objectif :

    L'utilisation de la chimiothérapie dans le dernier mois de la vie des patients atteints de cancer est considéré comme une approche agressive à éviter. Nous avons examiné la pratique de la chimiothérapie dans le dernier mois de vie chez des patients suivis pour un cancer digestif décédés en 2014, comparé ces données avec celles de 2012, puis nous avons étudié les facteurs influençant l'arrêt de la chimiothérapie.

    Méthodes :

    Cette étude rétrospective a été conduite au sein du service d'oncologie médicale du CHU de Poitiers. Les patients inclus dans l'étude étaient tous les patients suivis au sein du service d'oncologie médicale pour un cancer digestif décédés en 2014. Nous avons ensuite comparé cette population avec les patients suivis pour un cancer digestif décédés de janvier à avril puis de septembre à novembre 2012, inclus dans une étude précédente.

    Résultats :

    Parmi les 130 patients inclus dans l'étude 2014, 88 étaient des hommes (67,7%) et la moyenne d'âge était de 70,9 ± 10,0 ans. Les cancers les plus représentés étaient les cancers colo-rectaux (47,7%) et les cancers du pancréas (24,6%). 129 patients étaient métastatiques à leur décès, avec dans 69% un diagnostic de métastases synchrones. La cause du décès était principalement l'évolution de la maladie (72,3%). Parmi les 121 patients ayant bénéficié de chimiothérapie au cours de leur prise en charge, 33,9% des patients ont eu une chimiothérapie au cours de leur dernier mois de vie et le délai médian entre la dernière administration de chimiothérapie et le décès était de 47 jours dans l'étude de 2014. Ces taux étaient de 42,3% et 42 jours dans l'étude de 2012. Les patients inclus dans l'étude de 2014 étaient plus âgés que ceux de l'étude de 2012. Le principal facteur influençant l'administration de chimiothérapie dans le dernier mois et les trois derniers mois de vie isolés dans l'étude 2012 et l'étude 2014 était l'âge jeune (p<0,05). L'absence de prise en charge par une équipe mobile de soins palliatifs (p=0,016) et le type de tumeur (p=0,011) ont été isolés comme facteurs prédictifs d'une chimiothérapie dans le dernier mois de vie dans l'étude 2014.

    Conclusion :

    Le pourcentage élevé de patients recevant de la chimiothérapie pendant leur dernier mois de vie souligne la difficulté de prise en charge des patients porteurs d'un cancer en fin de vie. Il n'a pas été retrouvé de grande différence de délai entre la dernière administration de chimiothérapie et le décès entre les deux études. Un plus grand recours aux scores pronostiques disponibles et aux équipes de soins palliatifs pourraient diminuer l'agressivité de la prise en charge des patients présentant un cancer digestif en fin de vie.

  • Réalisation des tests moléculaires (KRAS, BRAF et MSI) dans les cancers colorectaux de la région Poitou-Charentes en 2010    - Thiebault Quentin  -  23 octobre 2015  - Thèse d'exercice

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    Introduction : La détermination des mutations KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), BRAF (V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B) et du phénotype RER (Replication errors) sont utiles à la prise en charge thérapeutique du CCR (cancer colorectal). Il existe actuellement peu de données sur le taux de prescription et les conséquences au niveau thérapeutique de ces tests moléculaires. L'objectif de cette étude est d'évaluer la réalisation de ces tests moléculaires, ainsi que leur impact dans la prise en charge des CCR incidents en 2010 dans la région Poitou-Charentes.

    Méthodes : Tous les cas incidents de CCR de patients domiciliés dans la région Poitou-Charentes, recensés pour l'année 2010, quelque soit le lieu de prise en charge, ont été analysés. Les données démographiques, histologiques et thérapeutiques ont été recueillies à partir du registre général des cancers de la région Poitou-Charentes. La réalisation et les résultats des tests moléculaires (KRAS sur les codons 12 et 13, BRAF V600E et phénotype RER) ont été recueillis à partir des plateformes de génétique moléculaire du cancer. Les facteurs influençant la prescription de ces tests moléculaires ont été analysés (caractéristiques des patients et/ou de la tumeur). L'impact de ces tests moléculaires sur la prise en charge thérapeutique ont été étudiés (prescription d'anti-EGFR et réalisation d'une consultation d'oncogénétique).

    Résultats : En 2010, 1384 CCR incidents ont été recensés en Poitou-Charentes dont 1318 adénocarcinomes inclus, parmi lesquels 298 (22,9 %) étaient métastatiques au diagnostic (stade IV). Au moins un des trois tests moléculaires a été effectué chez 492 patients (37.3%). La recherche de mutation KRAS a été faite chez 456 patients (92.7 %) et le gène KRAS était muté chez 39,7 % (n = 181). 64 % (n = 191) des CCR de stade IV ont eu une recherche de mutation KRAS et 25,1 % (n = 263) dans les stades localisées (35,2 % dans les stades III ; n= 137). La recherche de mutation BRAF a été faite chez 28,1 % (n = 138) des patients avec une mutation V600E retrouvée chez 23,9 % (n= 33) des patients. La recherche d'instabilité des microsatellites a été faite chez 29,1 % (n = 143) des patients avec un phénotype RER + retrouvé chez 15,3 % des patients (n = 22). Il existait une différence significative sur le taux de prescription des tests moléculaires concernant l'âge (patients de moins de 60 ans : p < 0.001) et concernant le département de résidence (Vienne : p <0.001). 44 CCR (47,8 %) de stade IV non mutés KRAS traité par chimiothérapie de 1ère ligne, ont reçu des anti-EGFR. 132 CCR (60,3%) de survenue avant l'âge de 60 ans n'ont pas eu de recherche d'instabilités des microsatellites. Seulement 8% des CCR (n =1), BRAF non mutés, présentant une instabilité des microsatellites, ont eu une consultation d'oncogénétique.

    Conclusion : Cette étude met en évidence une disparité de la réalisation des tests moléculaires au sein d'une région. Le taux de recherche de mutation KRAS est élevé chez les patients métastatiques mais également non métastatiques. En revanche, la prescription du test MSI est faible et aboutit rarement à une consultation d'oncogénétique en cas de positivité.

  • Etude des facteurs pronostiques des patients ayant un cancer colorectal avec instabilité microsatellitaire    - Sickersen Gaëlle  -  10 octobre 2012  - Thèse d'exercice

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    Introduction et buts : Une instabilité microsatellitaire (MSI-H) est retrouvée dans 12% de l'ensemble des cancers colorectaux (CCR) et est également associée à tous les syndromes HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colon Cancer). Les CCR MSI-H sont considérés de bon pronostic avec un taux de récidive après chirurgie curative inférieur aux CCR sans instabilité microsatellitaire (MSS). Des données récentes mettent en évidence que la chimiothérapie adjuvante à base de 5 Fluoro-uracile serait inefficace dans les CCR MSI-H suggérant une chimio-résistance des ces tumeurs MSI-H. Les facteurs prédictifs de récidive après chirurgie curative n'ont jamais été étudiés dans les tumeurs MSI-H. L'objectif de cette étude est de rechercher les facteurs pronostiques chez les patients ayant un CCR MSI-H.

    Matériels et méthodes : Il s'agit d'une étude rétrospective, monocentrique au CHU de Poitiers, incluant les patients avec un CCR MSI-H stade I, II et III. Les critères pronostiques suivant ont été étudiés : l'âge, le sexe, la perforation tumorale, l'occlusion initiale, la localisation tumorale, la différenciation tumorale, la présence d'un contingent mucineux > 50%, l'envahissement pariétal, le stade TNM, l'envahissement ganglionnaire, les critères VELIPI (venous emboli or lymphatic or perineural invasion ), la mutation de BRAF et la chimiothérapie adjuvante. Les courbes de survie globale (SG) et survie sans récidive (SSR) ont été calculées selon la méthode de Kaplan-Meier. Les facteurs pronostiques de SSR ont été étudiés en analyse univariée par le test du Log Rank.

    Résultats : Au total, 67 tumeurs MSI-H (8,6 %) sur 779 patients testés ont été retrouvées. L'âge moyen au diagnostic était de 62,7 ± 11,8 ans. Les stades de la maladie étaient répartis en 14 stades I (20,9%), 34 stades II (50,7%) et 19 stades III (28,4%). Des critères VELIPI positifs étaient retrouvés dans 21 tumeurs (31,3%), dont 11 avec des emboles vasculaires (16,4%). Au total, 27 patients (40,3%) ont reçu une chimiothérapie adjuvante dont 18 stades III (94,7%). Sept patients ont eu une récidive de leur maladie, soit 10,4%, avec un délai moyen après le diagnostic de 9,28 ± 7,21 mois. Parmi eux, il y avait 3 tumeurs de stade III, 3 de stade II et 1 de stade I. Les médianes de survie n'étaient pas atteintes. La SG était de 85,5% à 3 ans et la SSR de 90,1% à 3 ans. Seule la présence d'emboles vasculaires est significativement associée à la SSR (p = 0,02).

    Conclusion : Dans notre série, seule la présence d'emboles vasculaires est un facteur de mauvais pronostic dans les tumeurs MSI-H. L'absence d'autres variables est probablement liée au faible effectif de la cohorte mais surtout au faible nombre de récidives, compte tenu du meilleur pronostic de ces tumeurs. De plus, les patients ayant une tumeur de stade III avaient quasiment tous reçu une chimiothérapie adjuvante ce qui peut expliquer que l'envahissement ganglionnaire ne soit pas identifié comme facteur significatif de récidive. Ces données méritent d'être confirmées par des études de plus grande envergure.

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