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La granulomatose avec polyangéite est une maladie rare, dont l'atteinte rénale est d'une part fréquente, mais aussi un facteur pronostic. L'histologie rénale habituelle est une glomérulonéphrite proliférative extra-capillaire et l'atteinte interstitielle isolée est exceptionnelle. Nous rapportons une série de 6 patients avec une néphrite aiguë interstitielle granulomateuse associée à une granulomatose avec polyangéite.

L'âge moyen au diagnostic était de 69 ans, 4 patients étaient des femmes. Cinq patients présentaient une insuffisance rénale aiguë et un patient une insuffisance rénale chronique. Tous présentaient une protéinurie inférieure à 1 g/j, 5 une hématurie microscopique et 2 une leucocyturie. Des atteintes extra-rénales étaient présentes : pulmonaires (n=4), ORL (n=4),cutanées (n=3), articulaires (n=2), une péricardite et une neuropathie sensitive. Cinq patients présentaient des ANCA détectables au diagnostic, de spécificité anti-PR3 (n=2), anti-MPO (n=2) et anti-elastase (n=1). L'histologie rénale retrouvait une néphrite aiguë granulomateuse exclusive (n=5) ou associée à une lésion de nécrose fibrinoïde avec prolifération extracapillaire sur 1 glomérule chez un patient. Des granulomes nécrotiques étaient visualisés sur toutes les biopsies, de localisations péri-tubulaires (n=5), péri-glomérulaires (n=2) et périvasculaires (n=1). L'infiltrat inflammatoire sévère était responsable de lésions de tubulorrhexie dans 5 cas. Le BVAS médian au diagnostic était de 14/68. Tous les patients ont bénéficié d'un traitement d'induction associant du cyclophosphamide et des corticoïdes, puis d'un entretien par azathioprine pour 5. Trois patients ont nécessité une prise en charge par hémodialyse au diagnostic, tous sevrés en 8 jours. Tous les patients étaient en rémission à 6 mois, avec réponse rénale, complète (n=2) ou partielle (n=4). Après un suivi médian de 86 mois, un patient a nécessité une prise en charge en hémodialyse, deux ont présenté une rechute, 3 sont décédés.

Une néphrite aiguë interstitielle granulomateuse isolée doit faire évoquer le diagnostic de granulomatose avec polyangéite, où la confrontation clinico-histologique permet d'établir le diagnostic pour débuter un traitement dans les meilleurs délais, et espérer une réponse rénale complète.

L'amylose est caractérisée par le dépôt extracellulaire de fibrilles insolubles, composées de protéines anormalement repliées. L'atteinte rénale est fréquente dans les formes systémiques. Une trentaine de précurseurs ont été identifiés à ce jour, dont douze environ impliqués dans les amyloses rénales. Certains cas d'amyloses rénales demeurent toutefois inclassifiés.

Une patiente de 48 ans est adressée pour protéinurie persistante. Elle a pour principal antécédent une néoplasie endocrinienne multiple de type 2a familiale. Un carcinome médullaire de la thyroïde a été découvert treize ans auparavant, compliqué de métastases multiples. Les concentrations plasmatiques de calcitonine sont très élevées depuis le diagnostic. La ponction-biopsie rénale montre un épaississement mésangial diffus par des dépôts, rouge Congo positifs, biréfringents jaune-vert en lumière polarisée. L'étude en immunofluorescence des dépôts amyloïdes à l'aide des conjugués anti-SAA, chaînes légères et lourdes d'immunoglobuline, β2-microglobuline, chaîne Aα du fibrinogène, apolipoprotéine A1, transthyrétine et lyzozyme revient négative. Pendant les cinq années suivantes, la patiente développe un syndrome néphrotique, avec insuffisance rénale. Une deuxième biopsie rénale montre des dépôts amyloïdes glomérulaires. La patiente décède finalement de son cancer. Les blocs des biopsies rénales sont relus pour typage de l'amylose. L'immunohistochimie met en évidence un marquage indiscutable des dépôts amyloïdes avec l'anticorps anti-calcitonine. En microscopie électronique, les dépôts fibrillaires sont marqués par le conjugué anti-calcitonine couplé à l'or colloïdal. L'analyse protéomique après microdissection laser et spectrométrie de masse des dépôts amyloïdes corrobore le diagnostic d'amylose rénale à la calcitonine.

A notre connaissance, nous décrivons ici la première amylose systémique à la calcitonine, sous la forme d'une atteinte rénale. L'amylose à la calcitonine est fréquente dans le tissu tumoral des carcinomes médullaires de la thyroïde, mais n'est décrite que comme une amylose localisée. Les caractéristiques structurales de la calcitonine, sa concentration plasmatique élevée, la longue durée d'exposition et des interactions préférentielles avec les phospholipides chargés négativement de la membrane basale glomérulaire pourrait expliquer ce tableau.

Introduction : Les atteintes rénales sont fréquentes et variées au cours des gammapathies monoclonales, et résultent du dépôt glomérulaire ou de la précipitation tubulaire de l'immunoglobuline monoclonale (IgMo). Parmi elles, les glomérulonéphrites (GN) secondaires aux cryoglobulines de type I demeurent mal connues.

Méthodes : Nous rapportons les caractéristiques cliniques, biologiques, histologiques et pronostiques de 23 patients présentant une atteinte rénale histologiquement prouvée, secondaire à une cryoglobuline monoclonale.

Résultats : 17 hommes, 6 femmes, d'âge médian 61,8ans, présentaient initialement : syndrome néphritique aigu (78%) sinon néphrotique, hématurie constante, protéinurie abondante (médiane=3g/24h), insuffisance rénale aigue (créatinine médiane = 205 μmol/L), requérant parfois une suppléance extra-rénale d'emblée (26%), hypertension artérielle (91%) souvent sévère. Treize patients (56%) présentaient des signes extra-rénaux, principalement cutanés (48%) ou articulaires (26%). La cryoglobulinémie monoclonale était surtout d'isotype IgG (79%), notamment IgG1, kappa (70%), majoritairement de faible abondance, parfois indétectable (30%). L'hémopathie causale (13 gammapathies monoclonales de signification rénale, 1 myélome multiple, 3 leucémies lymphoïdes chroniques, 5 lymphomes malins non Hodgkinien B, 1 macroglobulinémie de Waldenström) était le plus souvent découverte lors de l'atteinte rénale. L'histologie rénale retrouvait essentiellement une GNMP (63%), ou une GN endocapillaire diffuse (17%). Les lésions de vascularite rénale étaient courantes (56%), de même que des dépôts de C3 (65%). L'organisation ultra-structurale était microtubulaire (74%), voire cristalline (crystalcryoglobulinémie, n=6). Tous les patients ont été traités avec des chimiothérapies à base d'alkylants, de rituximab, de bortezomib et/ou de lénalidomide, 7 ont bénéficié d'échanges plasmatiques. Au terme d'un suivi médian de 46 mois, 11 patients étaient hémodialysés chroniques, 9 présentaient un eDFG "supérieur ou égal" 45ml/min/1.73m², et 7 sont décédés.

Conclusion : Les GN des cryoglobulines de type I sont bruyantes, et surviennent de manière volontiers isolée. L'isotype IgG, notamment IgG1, kappa, semble particulièrement impliqué, en lien avec des caractéristiques néphritogènes qui restent à préciser. S'associant à des hémopathies de faible masse, les GN cryoglobulinémiques se distinguent par des lésions fréquentes de vascularite, et une organisation ultrastructurale microtubulaire voire cristalline, posant le diagnostic même en l'absence de cryoglobulinémie détectable. Le traitement vise une réponse hématologique rapide par des chimiothérapies qui doivent cibler la nature plasmocytaire ou non du clone B sécrétant, l'atteinte rénale altérant le pronostic vital.

Introduction : Le concept de gammapathie monoclonale de signification rénale (MGRS) englobe toutes les néphropathies induites par une immunoglobuline (Ig) monoclonale produite par une prolifération plasmocytaire ou lymphocytaire B de faible masse. Les atteintes rénales les plus décrites sont l'amylose AL (maladie de dépôts organisés de chaînes légères) et la maladie de dépôts non organisés de type Randall. Des lésions de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été plus exceptionnellement décrites principalement dans le syndrome POEMS. Nous rapportons cinq observations de patients présentant des lésions rénales de MAT associées à une gammapathie monoclonale.

Matériel et méthodes : Cinq patients présentant des lésions de MAT prouvées par ponction biopsie rénale ou ayant un tableau clinico biologique de syndrome hémolytique et urémique (SHU) et une gammapathie monoclonale au moment du diagnostic, ont été étudiés entre 2004 et 2014. Les données cliniques, biologiques et anatomopathologiques ont été recueillies à la présentation initiale et au cours du suivi.

Résultats : Cinq patients caucasiens, 3 hommes et deux femmes ont été inclus. L'âge médian était de 49 ans (36-83). La présentation clinique était dominée par l'hypertension artérielle et le syndrome glomérulaire (hématurie et protéinurie) chez tous les patients. Deux patients sur 5 ont présenté un tableau de SHU atypique, dans les suites d'un syndrome infectieux dans un cas. Le diagnostic de gammapathie monoclonale était concomitant de l'exploration rénale chez tous les patients. Le pic médian estimé d'Ig monoclonale était de 9.8 g/L (<1-25). Le pourcentage médian d'infiltrat plasmocytaire médullaire était de 4% (0-40). Aucun patient n'avait d'hémopathie symptomatique au moment du diagnostic. Quatre patients sur 5 présentaient des lésions de MAT glomérulaires. Deux patients sur 5 avaient une fixation de chaîne lourde de même isotype que l'Ig monoclonale de localisation pariétale ou artériolaire, 2 patients sur 5 une fixation prédominante de C3 et enfin 2 sur 5, une fixation de l'anti facteur H. Deux patients ont présenté un tableau de SHU atypique, un patient, un tableau de purpura thrombotique thrombocytopénique, un patient, un syndrome POEMS. Le traitement a consisté en des échanges plasmatiques associés à une corticothérapie chez 3 patients, l'administration d'eculizumab chez 2 patients. Quatre patients ont reçu une chimiothérapie. Quatre patients ont évolué vers l'insuffisance rénale terminale et deux patients sont décédés au dernier suivi. L'imputabilité de l'Ig monoclonale dans le tableau de MAT a été prouvée chez un patient qui avait une IgA λ monoclonale avec activité auto anticorps contre le facteur H. Le traitement de l'hémopathie a permis l'amélioration des paramètres biologiques rénaux chez 3 patients.

Discussion/Conclusion : Ces cinq observations indiquent que les lésions de MAT font partie du spectre des atteintes rénales au cours des gammapathies monoclonales. Différents mécanismes sont possibles: production excessive de VEGF dans le syndrome POEMS, activité auto anticorps de l'Ig monoclonale contre une protéine régulatrice de la voie alterne du complément ou contre la protéine ADAMTS 13. D'autres observations sont nécessaires pour confirmer ces résultats et améliorer la prise en charge thérapeutique.

Les maladies de dépôts d'immunoglobulines monoclonales de type Randall sont une complication rénale rare des gammapathies monoclonales. Elles sont caractérisées par des dépôts microgranulaires ou amorphes d'immunoglobulines monoclonales le long des membranes basales tubulaires et glomérulaires. On distingue 3 entités différentes : la maladie de dépôts de chaînes légères (LCDD pour light chain deposition disease), de chaînes lourdes (HCDD pour heavy chain deposition disease), ou l'association d'une chaîne légère et d'une chaîne lourde monoclonales (LHCDD pour light and heavy chain deposition disease). La LHCDD est la forme dont l'incidence est la plus faible, avec une vingtaine de cas décrits. Les caractéristiques structurales, mais aussi cliniques et évolutives, des LHCDD sont donc mal connues.

Nous rapportons rétrospectivement les caractéristiques cliniques, immuno-hématologiques, histologiques et évolutives de 5 patients présentant une LHCDD. Au diagnostic, les principales caractéristiques sont une insuffisance rénale (5 patients, médiane à 249 μmol/L), une hypertension artérielle (4 patients), une protéinurie (4 patients, médiane à 2,75 g/24h) et une hématurie microscopique (4 patients). Aucun patient ne présente une atteinte extra-rénale prouvée, mais il existe une atteinte cardiaque possible chez un des patients. Dans le sérum, un pic monoclonal et un excès de chaînes légères libres sont retrouvés chez 4 patients. Deux patients présentent une gammapathie monoclonale de signification indéterminée, 3 patients présentent un myélome multiple (dont 1 seul est symptomatique). L'étude des biopsies rénales en microscopie optique montre une glomérulosclérose chez 1 seul patient. En immunofluorescence, les dépôts sont constitués de chaînes γ et κ (3 patients), γ et λ (1 patient), μ et κ (1 patient). Les sous classes d'IgG sont γ1 dans 2 cas et γ4 dans 1 cas. La délétion du domaine CH1 du fragment constant des chaînes γ est retrouvée dans les 3 observations où elle a été recherchée. Tous les patients ont été traités par chimiothérapie, avec une réponse hématologique partielle chez 2 patients et une réponse rénale partielle chez 2 patients. Le suivi médian est de 34 mois, l'hémodialyse n'a pas pu être sevrée pour les 2 patients chez qui elle était nécessaire au diagnostic.

Les LHCDD sont une complication rénale rare des gammapathies monoclonales, avec un pronostic rénal souvent réservé probablement en raison d'un diagnostic très tardif. Nos données indiquent qu'elles se caractérisent par le dépôt d'une chaîne légère et d'une chaîne lourde tronquée. Elles se rapprochent des HCDD par la présentation clinique et les caractéristiques de la chaîne lourde déposée, mais la glomérulosclérose nodulaire apparait nettement plus rare. Pour en améliorer la compréhension, il semble nécessaire de rapporter davantage de cas et d'étudier de façon plus poussée la séquence des chaînes lourdes et légères impliquées.

La maladie de dépôts de chaînes lourdes d'immunoglobuline monoclonale de type Randall (HCDD) se définit par la présence de dépôts linéaires dans les membranes basales tissulaires d'une chaîne lourde (HC) d'immunoglobuline monoclonale (Igmo) avec délétion du premier domaine constant (CH1). Les manifestations rénales sont au premier plan. Le pronostic de cette néphropathie rare et les mécanismes impliqués dans l'apparition des dépôts tissulaires demeurent mal connus.

Nous rapportons dans ce travail les manifestations cliniques, immunopathologiques et le profil évolutif de 14 patients présentant une HCDD, avec séquençage de la HC à partir de l'ARN de la moelle osseuse chez 10 patients.

Les manifestations rénales initiales comportaient: insuffisance rénale constante (créatininémie médiane=1,6 mg/dl) avec protéinurie abondante (médiane=3,7 g/jour) et syndrome néphrotique (8 patients), hypertension artérielle (13 patients), et hématurie microscopique (12 patients). Trois patients avaient des localisations extra-rénales prouvées histologiquement se manifestant par un goitre multinodulaire et une cholestase hépatique, une pneumopathie interstitielle, un purpura et une oesophagite ulcérée, respectivement. Quatre patients avaient un myélome multiple et un patient présentait un lymphome lymphoplasmocytaire. L'Igmo tronquée a été retrouvée dans le sérum chez 7 patients. L'analyse des biopsies rénales en microscopie optique montrait une glomérulosclérose nodulaire constante. En IF, les dépôts étaient constitués de HC α (3 patients), ou γ (γ1: 8 cas, γ3: 1 cas, γ4: 2 cas). Une délétion partielle ou complète du CH1 (12 cas), ou du CH1 + CH2 (2 cas) a été mise en évidence chez tous les patients. L'analyse moléculaire des domaines variables (VH) a révélé de nombreuses substitutions d'acides aminés sans mutations communes, mais avec une élévation du point isoélectrique (pI >8) dans 9/10 cas. Le traitement par chimiothérapie a permis l'amélioration des anomalies rénales dans 10/14 cas, un seul patient progressant vers l'insuffisance rénale terminale.

Les HCDD se caractérisent par le caractère constant de la glomérulosclérose nodulaire. Si la délétion du CH1 facilite la sécrétion d'une HC libre, la charge globale élevée de la région variable semble impliquée dans l'apparition des dépôts par interaction du VH cationique avec les protéoglycanes anioniques de la membrane basale glomérulaire. Le pronostic rénal est amélioré par l'utilisation précoce de chimiothérapies modernes.