Thèse d'exercice
Javaugue Vincent
Maladie de dépôts de chaînes lourdes d'immunoglobuline monoclonale de type Randall : caractéristiques cliniques, immunopathologiques et moléculaires
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Résumé
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Maladie de dépôts de chaînes lourdes d'immunoglobuline monoclonale de type Randall : caractéristiques cliniques, immunopathologiques et moléculaires
La maladie de dépôts de chaînes lourdes d'immunoglobuline monoclonale de type Randall
(HCDD) se définit par la présence de dépôts linéaires dans les membranes basales tissulaires
d'une chaîne lourde (HC) d'immunoglobuline monoclonale (Igmo) avec délétion du premier
domaine constant (CH1). Les manifestations rénales sont au premier plan. Le pronostic de
cette néphropathie rare et les mécanismes impliqués dans l'apparition des dépôts tissulaires
demeurent mal connus.
Nous rapportons dans ce travail les manifestations cliniques, immunopathologiques et le
profil évolutif de 14 patients présentant une HCDD, avec séquençage de la HC à partir de
l'ARN de la moelle osseuse chez 10 patients.
Les manifestations rénales initiales comportaient: insuffisance rénale constante (créatininémie
médiane=1,6 mg/dl) avec protéinurie abondante (médiane=3,7 g/jour) et syndrome
néphrotique (8 patients), hypertension artérielle (13 patients), et hématurie microscopique (12
patients). Trois patients avaient des localisations extra-rénales prouvées histologiquement se
manifestant par un goitre multinodulaire et une cholestase hépatique, une pneumopathie
interstitielle, un purpura et une oesophagite ulcérée, respectivement. Quatre patients avaient
un myélome multiple et un patient présentait un lymphome lymphoplasmocytaire. L'Igmo
tronquée a été retrouvée dans le sérum chez 7 patients. L'analyse des biopsies rénales en
microscopie optique montrait une glomérulosclérose nodulaire constante. En IF, les dépôts
étaient constitués de HC α (3 patients), ou γ (γ1: 8 cas, γ3: 1 cas, γ4: 2 cas). Une délétion
partielle ou complète du CH1 (12 cas), ou du CH1 + CH2 (2 cas) a été mise en évidence chez
tous les patients. L'analyse moléculaire des domaines variables (VH) a révélé de nombreuses
substitutions d'acides aminés sans mutations communes, mais avec une élévation du point
isoélectrique (pI >8) dans 9/10 cas. Le traitement par chimiothérapie a permis l'amélioration
des anomalies rénales dans 10/14 cas, un seul patient progressant vers l'insuffisance rénale
terminale.
Les HCDD se caractérisent par le caractère constant de la glomérulosclérose nodulaire. Si la
délétion du CH1 facilite la sécrétion d'une HC libre, la charge globale élevée de la région
variable semble impliquée dans l'apparition des dépôts par interaction du VH cationique avec
les protéoglycanes anioniques de la membrane basale glomérulaire. Le pronostic rénal est
amélioré par l'utilisation précoce de chimiothérapies modernes.
- Dysglobulinémie monoclonale -- Complications
- Maladie des chaînes lourdes
English
Randall-type heavy chain deposition disease (HCDD) is a rare disorder characterized
by glomerular and peritubular amorphous deposits of a monoclonal immunoglobulin heavy
chain (HC) bearing a deletion of the first constant domain (CH1). Natural history and
pathophysiological mechanisms of HCDD remain poorly described.
Here, we report the clinicopathological and immunological features of 14 HCDD
patients, with determination of HC amino acid sequences deduced from that of the
corresponding complementary DNAs in the bone marrow plasma cells in 10 patients.
At baseline, median serum creatinine was 1.6 mg/dl (range: 1.2 to 4.2) with a median
estimated glomerular filtration rate of 36 ml/min/1.73m2. Median proteinuria was 3.7 g/day
(range: 0.4 to 18), associated with nephrotic syndrome (57%), hematuria (86%) and
hypertension (93%). Three patients had biopsy proven extrarenal HC deposits, which
manifested with nodular goiter and liver cholestasis, interstitial pneumonia, purpuric skin
lesions and ulcerohemorragic oesophagitis, respectively. Multiple myeloma was diagnosed in
4 patients and lymphoplasmacytic lymphoma in one case. A serum truncated free HC was
detected in 7 patients. Renal pathological studies revealed nodular glomerulosclerosis in all
cases. By immunofluorescence, deposits stained with anti-α (3 patients) and anti-γ (11
patients) conjugates (γ1, n=8; γ3, n=1; γ4, n=2). Partial or complete deletion of either CH1
(12 patients) or CH1 + CH2 (2 patients) was observed in all patients. Molecular analysis of
the HC variable regions (VH) revealed unusual residues in CDR and FR regions in most but
not all HCs, without any common peculiarity. In 9/10 patients, VH displayed isoelectric
points in cationic range (>8). All patients received chemotherapy. After a median follow-up
of 27 months, renal parameters improved in 10/14 patients and only one patient developed
end-stage renal disease.
The present large series confirm that nodular glomerulosclerosis is a constant feature
in HCDD. Whereas deletion of CH1 is required for secretion of a free HC by clonal plasma
cells, global charge of the variable region probably accounts for tissue deposition, through
interaction of cationic VH with anionic proteoglycans in renal basement membranes, as
previously suggested in light-chain deposition disease. Early introduction of chemotherapy to
suppress the underlying plasma cell clone is likely to improve renal prognosis in HCDD.
Notice
- Diplôme :
- Diplôme d'état de médecine
- Établissement de soutenance :
- Université de Poitiers
- UFR, institut ou école :
- UFR Médecine et Pharmacie
- Domaine de recherche :
- Médecine. Néphrologie
- Directeur(s) du travail :
- Frank Bridoux
- Date de soutenance :
- 04 octobre 2013
- Président du jury :
- Guy Touchard
- Membres du jury :
- Pierre Aucouturier, Jean-Michel Goujon, Christophe Sirac
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