UPmémoires

Le trouble obsessionnel compulsif (TOC), de par son caractère chronique et résistant, est responsable de handicap social et professionnel. Les traitements actuels associant thérapie cognitivo-comportementale et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ne permettent pas toujours la rémission symptomatique et un pourcentage non négligeable de patients reste lourdement handicapé (40%-60%). Ces formes graves et réfractaires peuvent aujourd'hui avoir accès à des techniques de neuro-modulation. Le recours à la stimulation cérébrale profonde, bien qu'elle ait pu montrer de bons résultats, est réservé aux cas les plus sévères en raison de son caractère invasif. La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) constitue alors une alternative séduisante du fait de son caractère non-invasif et de l'absence d'effets secondaires sérieux. Les résultats des premières études ciblant les cortex préfrontaux dorsolatéraux droits et gauches dans le TOC ont été décevants. Depuis, de nouvelles cibles de stimulation s'attachant plus aux modèles récents de la physiopathologie du TOC, à savoir l'aire motrice supplémentaire (AMS) et le cortex orbitofrontal (COF), ont été proposées et ont montré des résultats satisfaisants mais nécessitant d'être répliqués.

Objectifs : L'objectif principal est d'évaluer l'efficacité de la rTMS à basse fréquence de l'AMS sur les symptômes du TOC résistant aux traitements. Les objectifs secondaires sont l'étude de la persistance de la réponse thérapeutique après un suivi de 3 mois, ainsi que la recherche d'un effet thérapeutique sur la qualité de vie, le fonctionnement et l'adaptation socioprofessionnelle, et enfin la corrélation de la réponse thérapeutique aux différentes dimensions du TOC.

Méthode : Dans notre étude menée en ouvert, 15 patients souffrant d'un TOC résistant aux traitements conventionnels ont bénéficié de 4 semaines de rTMS puis d'un suivi de 2 mois. Les paramètres de stimulation utilisés étaient : 1 Hz, 100% du seuil moteur pendant 33 minutes, la cible étant l'AMS stimulée de façon bilatérale guidée par neuronavigation, une séance par jour, 5 jours par semaine. Les patients ont été évalués sur le plan de la symptomatologie TOC, de l'humeur, de l'anxiété et du fonctionnement général, à l'inclusion, à 5 semaines et à 13 semaines. La réponse au traitement est définie par une réduction de plus de 35% du score Y-BOCS.

Résultats : 14 patients ont fini l'étude. A la fin des 4 semaines de rTMS, on a noté une diminution significative du score Y-BOCS (p<0,001), et le taux de réponse était de 28,6% (4/14). A 3 mois, le taux de réponse est passé à 50% (7/14) avec une diminution significative de la Y-BOCS par rapport à l'inclusion (p=0.02). On a également trouvé une réduction non significative de l'anxiété et de la dépression.

Conclusion : La rTMS à basse fréquence de l'AMS améliore le TOC résistant. Nos résultats doivent néanmoins être interprétés avec prudence en raison de la présence d'un certain nombre de limites à l'étude et nécessitent d'être confirmés par une étude contrôlée, randomisée, et multicentrique.

Introduction : Le syndrome d'apnées hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS) est une pathologie fréquente, ayant des complications cardio-vasculaires et métaboliques, mais également un retentissement en santé publique. Le SAHOS peut avoir un caractère positionnel, avec une majoration de l'index d'apnées hypopnées (IAH) en position dorsale. Notre étude s'intéresse aux patients, appelés normaux-positionnels, ayant un IAH global normal (<10/h), mais devenant pathologique sur le dos (>10/h). L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'évolution de la polysomnographie chez ces patients, et des comorbidités cardio-vasculaires et métaboliques en objectif secondaire.

Matériels et méthodes : Etude de cohorte historique portant sur 26 patients ayant bénéficié d'une première polysomnographie entre 2005 et 2010, et recontactés pour un deuxième enregistrement en 2013.

Résultats : Le délai moyen entre les deux enregistrements était de 5.5 ans ± 1.4. Cinquantesept pourcent des patients initialement normaux-positionnels ont développé un SAHOS patent, marqué par un IAH > 10/h. On retrouvait une augmentation significative de l'IAH global de 6.55/h ± 2.26 à 16.57/h ± 13.3 (p=0.0002), et de l'IAH non dos de 2.37/h ± 2.13 à 11.15/h ± 12.2 (p=0.0001). En revanche, l'IAH sur le dos ne variait pas entre les deux examens. La qualité du sommeil se modifiait, avec une réduction significative du temps de sommeil lent profond (p=0.03), et une augmentation du temps de sommeil passé avec une saturation inférieure à 90% (p<0.0001). L'augmentation de l'IAH non dos était corrélée au poids initial (p=0.029). On retrouvait une progression significative des cas d'hypercholestérolémie (p=0.008) et de troubles du rythme cardiaque (p=0.02).

Conclusion : Notre étude a permis de montrer que les patients initialement considérés comme normaux, mais ayant un IAH sur le dos supérieur à 10 par heure, ont un risque accru de développer un SAHOS en majorant leur IAH non dos, avec comme facteur prédictif d'évolution le poids initial.

Généralités : Les lymphomes cutanés, contrairement aux lymphomes ganglionnaires, posent des problèmes de diagnostic différentiel majeurs entre lymphome et infiltrat réactionnel mimant un lymphome. Ils nécessitent une approche intégrant une analyse morphologique, immunohistochimique, moléculaire mais aussi une confrontation avec le dossier clinique. Les connaissances en dermatopathologie inflammatoire sont importantes. Deux réseaux multicentriques nationaux INCa d'étude des lymphomes cutanés existent en France : le réseau LYMPHOPATH, anatomo-pathologique, et le réseau GFELC, anatomo-clinique.

Objectifs : L'objectif principal était de faire le bilan du réseau LYMPHOPATH et de son intrication fonctionnelle avec le réseau clinique GFELC en termes de diagnostic final (après confrontation anatomo-clinique) et de prise en charge des patients. Les objectifs secondaires consistaient en l'étude descriptive du réseau LYMPHOPATH et en l'analyse des types histologiques douteux et discordants entre premiers et deuxièmes lecteurs. L'objectif final était d'aboutir à des recommandations pratiques diagnostiques dans la prise en charge des lymphomes cutanés, selon les problématiques anatomo-pathologiques les plus fréquentes.

Matériel et méthodes : Nous avons réalisé une étude rétrospective multicentrique portant sur 2760 cas inclus dans le réseau LYMPHOPATH du 1er janvier 2010 au 31 décembre 2011, en France. Nous avons, à partir des deux bases de données LYMPHOPATH et GFELC, harmonisé et classé les données anatomo-pathologiques, puis recueilli des données évolutives cliniques pour aboutir à une analyse descriptive de ce vaste échantillon. Résultats : Notre étude compte 60% de LCP, 17,3% d'entités réactionnelles, 16% de diagnostics douteux et 8,5% de diagnostics discordants, en seconde lecture. Parmi tous les diagnostics douteux à la première lecture, 52% ont été résolus par la seconde lecture anatomo-pathologique INCa. Parmi les cas douteux en seconde lecture, les cliniciens du GFELC ont pu établir un diagnostic certain dans 82,4% des cas vus. Les principales problématiques des pathologistes sont celles du diagnostic différentiel entre une entité réactionnelle superficielle et un MF et celles du diagnostic différentiel entre une entité réactionnelle et un lymphome B à petites cellules.

Discussion : Les données épidémiologiques et la répartition des types histologiques de notre étude sont concordantes avec les données de la littérature. Notre étude confirme l'intérêt de la confrontation anatomo-clinique, surtout dans le domaine de la dermatopathologie et démontre la bonne synergie des deux réseaux avec la résolution de 45,8% de cas parmi l'ensemble des dossiers douteux en seconde lecture. Nous proposons des conduites à tenir diagnostiques pour résoudre les problématiques les plus fréquentes concernant les lymphomes cutanés.

L’objectif de cette thèse est de définir deux composants de la médecine régénérative, les cellules souches d’une part et la transplantation rénale d’autre part puis de tester cette association dans un modèle animal qui soit le plus proche possible de l’Homme.

La première partie de cette thèse définit les cellules souches, les cadres règlementaires régissant leur utilisation et décrit l’exploitation potentielle de leurs propriétés en thérapeutique humaine. Les cellules souches issues du liquide amniotique (AFSC) sont des cellules souches mésenchymateuses (CSM) et sont dotées propriétés thérapeutiques potentielles remarquables. Le cadre légal des CSM est plus souple que celui des cellules souches embryonnaires, et les propriétés spécifiques des CSM, comme la sécrétion de facteurs de croissance, font que ces cellules font actuellement objet d’études cliniques et précliniques avancées. En revanche, aucun travail expérimental n’a pour le moment visé à tester l’utilisation des AFSC dans le cadre de la transplantation rénale chez le gros animal.

Dans la deuxième partie, nous montrons que la transplantation rénale est le traitement de choix de l’insuffisance rénale chronique terminale. Néanmoins, le développement de la transplantation rénale est limité par la pénurie actuelle de greffons. Une des solutions à cette pénurie pourrait être la sélection des donneurs pour le moment écartés en raison de la mauvaise qualité de leurs greffons, comme les donneurs décédés après arrêt cardiaque. Dans ce contexte, l’utilisation des cellules souches et notamment des AFSC pourrait permettre de limiter les lésions infligées au greffon et donc d’augmenter le nombre d’organes disponibles pour la transplantation. Il est néanmoins nécessaire d’apporter une preuve de la faisabilité de ce concept dans un modèle animal préclinique.

Dans la partie expérimentale de cette thèse, nous démontrons que les AFSC autologues ont un effet bénéfique dans un modèle porcin d’autotransplantation rénale mimant la greffe d’organes issus de donneurs décédés après arrêt cardiaque. Ces cellules augmentent la vitesse de récupération des fonctions glomérulaires et tubulaires du greffon, limitent le développement de l’inflammation et de la fibrose rénale, et semblent favoriser l’instauration d’un environnement pro angiogénique au sein de l’organe. Le modèle animal mis au point dans cette étude est doté d’une forte valeur translationnelle, et peut servir à l’évaluation de l’utilisation d’autres cellules souches dans le cadre de la transplantation rénale.

Contexte : La maladie d'Erdheim-Chester (MEC) est une forme rare d'histiocytose non-langerhansienne caractérisée par une infiltration xanthomateuse des tissus par des histiocytes CD68+ et CD1a-. Un certain nombre d'atteintes endocriniennes a été décrit dans la MEC dans quelques case reports. Il s'agit principalement du diabète insipide associé ou non à une insuffisance antéhypophysaire. Il n'existe à ce jour aucune série étudiant les atteintes endocriniennes de la MEC. L'objectif de notre étude était d'étudier la prévalence des atteintes endocriniennes et leur évolution dans une large série de patients.

Patients : Il s'agit d'une étude prospective monocentrique menée à l'hôpital de la Pitié Salpêtrière, chez 65 patients consécutifs atteints de MEC, explorés dans les services de Médecine Interne ou d'Endocrinologie et Médecine de la Reproduction entre octobre 2007 et mai 2013.

Résultats : Une dysfonction anté-hypophysaire est retrouvée chez 87.5%. Les atteintes endocriniennes par ordre décroissant étaient l'insuffisance somatotrope (67.9%), l'insuffisance testiculaire (53.1%), l'hyperprolactinémie (43.3%), le diabète insipide (34.5%), l'insuffisance gonadotrope (23.4%), l'insuffisance thyréotrope (9.5%) et l'hypothyroïdie périphérique (9.5%) puis l'insuffisance corticotrope (6.2%). Aucun cas d'insuffisance surrénalienne n'a été décrit. L'anomalie la plus fréquemment rencontrée à l'IRM hypophysaire était l'augmentation de l'épaisseur de la tige pituitaire, parfois de façon nodulaire (16.7%). Une atteinte testiculaire était décrite chez 29% des hommes, bilatérale dans 2 tiers des cas.

Conclusion : Un bilan endocrinien doit être effectué au moment du diagnostic et un suivi endocrinologique doit être effectué une fois par an, afin d'améliorer la prise en charge des traitements hormonaux substitutifs et le suivi des patients.

Introduction : Le cancer est la première cause de mortalité en France. Malgré l'amélioration de sa prise en charge globale, un grand nombre de patient évolue vers la phase métastatique et reçoit, alors, un traitement anti-tumoral palliatif. Avec l'augmentation de l'arsenal thérapeutique à la disposition des oncologues, les lignes de chimiothérapie peuvent se succéder de plus en plus longtemps repoussant, ainsi, le moment d'arrêt des traitements. Beaucoup de patient vont poursuivre leur dernière ligne jusque dans le dernier mois de leur vie, ce qui est une situation d'agressivité en fin de vie très importante.

Objectifs : Identifier des facteurs pouvant influencer la décision d'arrêt ou de poursuite d'un traitement palliatif ; décrire la population de patients suivis dans notre service, étudier les éléments de décision de prescriptions de traitement des oncologues dans leur prise en charge des patients en phase palliative et identifier et étudier plus spécifiquement une sous-populations de patients confrontés à une situation importante d'agressivité thérapeutique.

Méthode : Nous avons réalisé une étude rétrospective incluant tous les patients suivis dans le service d'oncologie médicale de Poitiers et décédés durant l'année 2012. Puis, nous avons comparé deux groupes de patients : ceux recevant des traitements dans le dernier mois de leur vie et les autres patients ayant reçu un jour un traitement mais pas dans le dernier mois de vie. Enfin, nous avons recherché l'avis des oncologues sur leur prise en charge en leur envoyant un questionnaire.

Résultats : Sur les 168 patients inclus, 60 (35.7%) ont reçu un traitement durant leur dernier mois de vie. Ces patients ont une survie significativement plus courte et une médiane de temps entre la dernière cure et le décès de 2.04 semaines. De plus il s'agit de patient plus jeune, non pris en charge par une structure de soins palliatifs et avec un état général dégradé (OMS>2). Ces patients sont plus souvent hospitalisés lors de leur dernier traitement. La dernière ligne n'est réellement arrêtée que chez 26 patients recevant des traitements dans le dernier mois de vie.

Conclusion : Ces résultats sont bien plus élevés que dans la littérature. Pour aider, les oncologues dans leur choix thérapeutiques, il est important de généraliser l'utilisation de score pronostic et du recours au RCP lors de la décision de débuter une ligne thérapeutique. L'intervention de l'EMSP, de façon précoce, chez les patients avec une maladie au pronostic sombre est une piste à envisager pour limiter l'obstination déraisonnable chez ces patients.

Objectif : L'intégrité vasculaire est une pierre angulaire de la viabilité des organes solides, notamment en cas de transplantation. L'objectif de ce travail est de décrire les modifications du réseau vasculaire du cortex rénal liées à une séquence d'ischémie-reperfusion (IR) induite dans un modèle préclinique porcin d'autotransplantation rénale.

Matériels et méthodes : Trois mois après autotransplantation (greffons, n = 5) ou une simple néphrectomie controlatérale (Sham, n=5), les reins ont été perfusés avec un polymère de silicone radio-opaque et la corticale a été étudiée par microscanner. La morphologie vasculaire, la densité et la complexité du réseau évaluée par le nombre de bifurcations et le facteur d'arborescence ont été analysées par analyse tridimensionnelle des images issues du cortex ou de parties du cortex rénal délimitée par zone : externe, moyenne et interne.

Résultats : L'ischémie-reperfusion rénale induit une diminution corticale du volume du segment vasculaire associée à une raréfaction des microvaisseaux inférieurs à 30 μm en particulier dans la corticale interne (Densité : 0,79 ± 0,54% vs 7,06 ± 1,44%, p = 0,0079). Dans le cortex, une augmentation de la connectivité caractérisée par une augmentation des bifurcations (296 ± 42,7 vs 139 ± 26 p <0,05) et une diminution du facteur d'arborescence (1,07 ± 0,05 vs 0,90 ± 0,04, p <0,05) a été observée.

Conclusion : Trois mois après autotransplantation rénale, l'ischémie-reperfusion induit une raréfaction des microvaisseaux de la corticale interne pour une taille inférieure à 30 μm. L'augmentation de la complexité du réseau vasculaire pourrait être associée à un processus de régénération adaptatif. Il s'agit là d'un travail suggérant des aspects particuliers de la réparation vasculaire dans l'IR.

La maladie de dépôts de chaînes lourdes d'immunoglobuline monoclonale de type Randall (HCDD) se définit par la présence de dépôts linéaires dans les membranes basales tissulaires d'une chaîne lourde (HC) d'immunoglobuline monoclonale (Igmo) avec délétion du premier domaine constant (CH1). Les manifestations rénales sont au premier plan. Le pronostic de cette néphropathie rare et les mécanismes impliqués dans l'apparition des dépôts tissulaires demeurent mal connus.

Nous rapportons dans ce travail les manifestations cliniques, immunopathologiques et le profil évolutif de 14 patients présentant une HCDD, avec séquençage de la HC à partir de l'ARN de la moelle osseuse chez 10 patients.

Les manifestations rénales initiales comportaient: insuffisance rénale constante (créatininémie médiane=1,6 mg/dl) avec protéinurie abondante (médiane=3,7 g/jour) et syndrome néphrotique (8 patients), hypertension artérielle (13 patients), et hématurie microscopique (12 patients). Trois patients avaient des localisations extra-rénales prouvées histologiquement se manifestant par un goitre multinodulaire et une cholestase hépatique, une pneumopathie interstitielle, un purpura et une oesophagite ulcérée, respectivement. Quatre patients avaient un myélome multiple et un patient présentait un lymphome lymphoplasmocytaire. L'Igmo tronquée a été retrouvée dans le sérum chez 7 patients. L'analyse des biopsies rénales en microscopie optique montrait une glomérulosclérose nodulaire constante. En IF, les dépôts étaient constitués de HC α (3 patients), ou γ (γ1: 8 cas, γ3: 1 cas, γ4: 2 cas). Une délétion partielle ou complète du CH1 (12 cas), ou du CH1 + CH2 (2 cas) a été mise en évidence chez tous les patients. L'analyse moléculaire des domaines variables (VH) a révélé de nombreuses substitutions d'acides aminés sans mutations communes, mais avec une élévation du point isoélectrique (pI >8) dans 9/10 cas. Le traitement par chimiothérapie a permis l'amélioration des anomalies rénales dans 10/14 cas, un seul patient progressant vers l'insuffisance rénale terminale.

Les HCDD se caractérisent par le caractère constant de la glomérulosclérose nodulaire. Si la délétion du CH1 facilite la sécrétion d'une HC libre, la charge globale élevée de la région variable semble impliquée dans l'apparition des dépôts par interaction du VH cationique avec les protéoglycanes anioniques de la membrane basale glomérulaire. Le pronostic rénal est amélioré par l'utilisation précoce de chimiothérapies modernes.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative complexe et multifactorielle, posant à l’heure actuelle un véritable problème de santé publique, dans lequel le pharmacien a tout son rôle dans l’accompagnement des malades. Trois lésions histopathologiques sont retrouvées : les plaques séniles, les dégénérescences neurofibrillaires et la mort neuronale. Elle se caractérise également par une composante inflammatoire centrale et périphérique. Cette inflammation fait l’objet d’un débat sur son effet bénéfique ou délétère dans la MA. Les dernières données soulèvent aussi que le feu inflammatoire central conduirait à la sénescence microgliale. Cette situation de détresse centrale pourrait être prise en charge par les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs), passant la barrière hématoencéphalique (BHE) pour assurer l’épuration amyloïde. Mais sur le plan moléculaire, tout reste à découvrir pour mieux comprendre le passage de ces cellules PBMCs à travers la BHE

. J’ai étudié durant un stage en M2R l’expression de 5 chimiokines (CCL2, CCL4, CCL5, CXCL10, et CX3CR1) déjà citées dans la littérature pour leurs rôles dans la physiopathologie de la MA, en incluant des PBMCs issues de patients atteints de la MA dans un modèle in vitro de BHE comprenant la majorité des acteurs cellulaires (astrocytes, neurones, microglie, cellules endothéliales)

. La première partie de ce travail était de construire un modèle de BHE humain in vitro fonctionnel pour la suite des expérimentations. Nous avons pu montrer que notre modèle de BHE reste étanche puisqu’il prévient le passage d’un composé dextran-F4D. Cependant, il reste d’autres critères à explorer pour valider complètement notre modèle. Nous avons pu aussi démontrer que certaines chimiokines dont CCL2 et CXCL10 augmentent même sans l’exposition du milieu central au peptide amyloïde avec une induction très forte de CXCL10 dans les cellules endothéliales. Au contraire, les taux de CCL4 et CCL5 diminuent dans les PBMCs, là encore sans l’impact du stress amyloïde central, soulignant une régulation négative de l’environnement de la BHE sur les PBMCs

. Ainsi avec ce modèle intégré, nous démontrons le rôle des PBMCs de patients atteints de la MA sur l’environnement chimiotactique au niveau de la BHE et en retour la régulation des chimiokines par cet environnement sans qu’il y ait atteinte du compartiment central par le stress amyloïde.

Introduction : L'apprentissage par simulation se répand de plus en plus dans tous les domaines de la médecine, et notamment en pédiatrie. L'objectif de cette étude était d'élaborer et de valider une échelle d'évaluation de la performance clinique en équipe lors de la prise en charge d'une urgence vitale pédiatrique en simulation : l'échelle TAPAS - Team Average Performance Assessment Scale.

Matériel et méthode : L'échelle TAPAS a été élaborée en format papier pour réaliser une hétéro-évaluation. Le processus de validation de cette échelle a suivi la méthodologie de Downing. Douze équipes pluri-professionnelles de 4 personnes ont été évaluées par 2 observateurs indépendants lors de 4 scénarios d'urgence vitale pédiatrique afin de déterminer la fiabilité et la reproductibilité de l'échelle. Les scores obtenus avec l'échelle TAPAS ont été comparés à ceux obtenus avec une échelle de performance non technique, le CTS (Clinical Teamwork Scale).

Résultats : L'échelle TAPAS comprenait 121 items répartis en 6 parties (Préparation / installation ; Airway ; Breathing ; Circulation ; Disability ; Exposure). Le nombre important et la diversité des items permettaient d'utiliser cette échelle pour des scénarios différents médicaux, traumatiques, pédiatriques et néonatals grâce à un système de pré-sélection des items. Le coefficient de corrélation intra-classe était de 0.86, p=0.0011. La corrélation entre l'échelle TAPAS et l'échelle CTS était bonne avec un coefficient de corrélation = 0.75, p=0.0074. Les scores de performance obtenus avec l'échelle TAPAS étaient significativement plus élevés après 4 mois de formation théorique et pratique par rapport à ceux obtenus lors de la première session : 58.66 ± 10.78 vs. 83.04 ± 9.62 (p < 10-8).

Conclusion : Nous avons validé une échelle de performance clinique complète et modulable, pour les prises en charge pluri-professionnelle des urgences vitales de l'enfant en simulation. L'échelle TAPAS a une grande reproductibilité interpersonnelle et une bonne pertinence clinique. Nous pensons qu'elle peut également être utilisée dans des scénarios de simulation avec des patients adultes.