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Dans cette thèse, une méthode analytique innovante a été développée et validée pour la quantification simultanée de 82 molécules psychoactives (comprenant des antidépresseurs, des antipsychotiques et des benzodiazépines) dans le sang total. Cette méthode, basée sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution (LC-HRMS), permet d’optimiser les analyses en remplaçant les approches antérieures réalisées séparément pour chaque classe de molécules.

Le spectromètre de masse Orbitrap exploris 120 Thermo® a été choisi pour ses performances supérieures en termes de sensibilité, résolution et précision par rapport au spectromètre de masse 3200 Qtrap Sciex ®. L’utilisation de microplaques 96 puits pour la déprotéinisation et l’élimination des phospholipides a permis de simplifier le processus d’extraction et d’éliminer plusieurs étapes manuelles potentiellement sources d’erreur.

Les résultats obtenus démontrent que cette nouvelle méthode offre une excellente répétabilité et linéarité, tout en garantissant une haute spécificité, même pour des matrices complexes. Elle répond ainsi aux exigences d’accréditation COFRAC et peut être intégrée dans les procédures de routine du laboratoire.

Le développement d'une méthode commune pour la détection des médicaments psychoactifs est un avantage pour un laboratoire de toxicologie car ces substances sont souvent associées dans des traitements combinés ou retrouvées conjointement dans des cas d'intoxication en clinique ou lors d'expertises médico-légales. Ces substances, couramment prescrites pour divers troubles psychiatriques, sont également impliquées dans des situations d'abus ou de surdosage, ce qui les rend parfois urgentes à quantifier. Cette nouvelle méthode permettra d'améliorer la prise en charge des échantillons de patients ou d’expertises médico-légales tout en facilitant le travail pour le personnel du laboratoire.

Le SARS-CoV-2, est un nouveau coronavirus découvert en 2019 et à l’origine de la pandémie qui nous touche encore aujourd’hui. Les femmes enceintes font partie de la population à risque accru de complications graves de cette maladie, il leur est donc recommandé à l’heure actuelle de se faire vacciner. Cependant, l’inquiétude des femmes enceintes quant au déroulement de leur grossesse et la santé de l’enfant, est un frein à la vaccination chez les futures mères. Cette thèse va décrire dans un premier temps, le virus du SARS-CoV-2, sa transmission, ses variants préoccupants, les symptômes qu’il induit, son diagnostic et les moyens de s’en prévenir, dans un second la physiologie de la grossesse et l’impact de la maladie sur celle-ci, et pour terminer nous détaillerons les différents vaccins contre la Covid-19 autorisé en France et leurs bénéfices / risques au cours de la grossesse.

La prise en charge de la dysphorie de genre requiert les compétences et la collaboration multidisciplinaire de plusieurs professionnels de santé, qualifiés en santé transgenre. Les endocrinologues, psychiatres, psychologues, gynécologues spécialistes en fertilité, chirurgiens plasticiens, ORL et urologues se réunissent au cours de RCP pour décider de manière collégiale de la prise en charge adaptée à chaque demande. Avant l’initiation de l’hormonothérapie, le diagnostic de dysphorie de genre doit être posé par le psychiatre. Il se fonde sur un consensus clinique d’absence de diagnostic différenciel, et sur une cohérence entre le récit de vie du patient et les critères du DSM-5 et de la CIM-10. Ensuite, il faudra que l’équipe médicale étudie l’éligibilité du patient au traitement hormonal en fonction de la demande ; des bilans biologiques et cliniques seront effectués pour écarter toute contre-indication. De plus, les médecins de la reproduction sont amenés à informer les patients transgenres des techniques de préservation de la fertilité, réalisées de préférence avant l’initiation de l’hormonothérapie. Les chirurgies de réassignations ne sont pas faites par la majorité des personnes transgenres et sont seulement pratiquées par des équipes sur-spécialisées. D’ailleurs, la législation actuelle permet le changement de sexe à l’état civil sans opération de réassignation sexuelle et le changement de prénom peut se faire sur simple demande à la mairie.

Le déroulement du parcours de soins en France s’appuie sur les recommandations nationales et internationales, émises par des comités d’experts reconnus dans leur domaine (WPATH, Société Endocrinologique Américaine). Recommandations où le rôle du pharmacien est absent.

L’hormonothérapie aura pour but d’inhiber les caractéristiques sexuelles secondaires propre au sexe assigné à la naissance, et d’ajouter l’hormone principale du sexe désiré. Pour les hommes transgenres, ce traitement repose principalement sur des injections en IM à intervalle régulier d’énanthate de testostérone, chef de file des médicaments à base de testostérone. Concernant les femmes transgenres, la connaissance des EI graves de l’acétate de cyprotérone limite l’utilisation de cet anti-androgène autrefois largement employé. L’utilisation des analogues de la GnRH constitue une alternative efficace et leur prescription se démocratise dans les pratiques courantes. Ils sont associés à une administration d’oestrogènes qui sera faite à long terme (par voie transdermique de préférence) même après une éventuelle chirurgie.

La prise en charge de la dysphorie de genre à l’officine est une problématique dont le pharmacien veut se saisir. Pour preuve, l’enquête réalisée auprès des pharmaciens et des étudiants en pharmacie de la Vienne a permis de montrer que la profession était intéressée par cette prise en charge et qu’elle était demandeuse d’informations dans ce but. Ce travail permet de dégager différentes missions que peuvent tenir les pharmaciens : l’orientation et l’information des patients, les conseils associés à la délivrance des traitements, les conseils hygiéno-diététiques, la lutte contre la stigmatisation, la veille sanitaire et la prévention des risques.

71.1 millions de personnes sont infectées par le VHC dans le monde, représentant une prévalence de 1.0%. En 2011, en France, 344 500 personnes ont été infectées par le VHC et 192 700 personnes ont une infection chronique au virus de l’hépatite C. Plusieurs traitements ont été mis au point, par vagues. Dans les années 1990, l’interféron alpha, cytokines efficaces pour lutter contre les infections, a été le premier traitement contre l’hépatite C. De nombreux effets indésirables sont induits par l’interféron : somnolence, convulsions, syndrome dépressif, troubles psychotiques… 10% des personnes chroniquement infectées par le VHC sont guéries. A la fin des années 1990 la ribavirine est ajoutée à l’interféron ce qui permet de passer à 30% de guérison. En 2011, une première révolution a lieu : l’arrivée des anti-protéases, qui, associées à la bithérapie, permettent d’atteindre des taux de guérison de 60% à 80%. Une deuxième révolution majeure a lieu en 2013 avec l’arrivée du sofosbuvir, qui guérit 90% des infections, avec un meilleur profil de tolérance et une durée de traitement réduite. Enfin, en 2017, une troisième révolution apparaît : l’arrivée des nouveaux anti-viraux à action directe. Ces nouveaux traitements, simples, courts et efficaces à plus de 95%, se partagent le marché encore aujourd’hui et sont les principaux acteurs de l’éradication.

L’éradication de l’hépatite C en France se construit autour de 3 axes. Le premier, c’est donner accès aux traitements pour le plus grand nombre. Avant 2016, le remboursement des traitements n’était disponible que pour les malades atteints de fibrose de niveau 2 à 4. En 2016, Marisol Touraine annonce son souhait d’élargir les conditions de remboursement des traitements contre l’hépatite C. La Commission de Transparence de la HAS annonce que le remboursement des traitements est élargi « à l’ensemble des patients infectés par le VHC, y compris les porteurs asymptomatiques ayant un stade de fibrose F0 ou F1 ». Le deuxième axe, c’est la décentralisation du système de soins. Cette décentralisation réclamée par Agnès Buzyn en 2018, passe par le renforcement des réseaux ville-hôpital, ainsi que par l’ouverture de la prescription à de nouveaux prescripteurs. La disponibilité de ces traitements en pharmacie de ville (en mars 2018), l’autorisation de la prescription des nouveaux traitements à tous les médecins non spécialistes (en mai 2019), la fin des RCP (Réunions de Concertation Pluridisciplinaire), ainsi que le soutien apporté aux CSAPA et CAARUD participent à cette décentralisation. Le troisième axe, c’est le dépistage massif de la population par prise de sang ou grâce aux TROD. Le dépistage en population générale en France est recommandé par l’AFEF pour « chaque adulte au moins une fois dans sa vie ».

Ces actions ont permis depuis 2014 de traiter près de 90 000 patients en France. En continuant sur le même rythme de patients traités qu’en 2019 (11 400 par an), on peut raisonnablement penser qu’en 2025, 68 400 patients de plus auront été traités. Il resterait donc 27 000 patients à traiter. Pour éradiquer l’hépatite C en 2025, il faut donc que chacun des acteurs redouble d’efforts que ce soient les laboratoires, les autorités, ou les médecins.

L’anatomie du système pulmonaire permet de protéger les poumons des agents pathogènes, mais complique l’administration des médicaments directement dans les alvéoles, site principal des infections. Les infections pulmonaires représentent un réel enjeu de santé publique. De par leur nombre et leur fréquence, elles représentent une part importante du recours aux antibiotiques. L’utilisation d’antibiotiques par voie orale ou intraveineuse expose le patient à des doses élevées, responsables d’effets indésirables, qui peuvent être graves. Cette exposition systémique peut également induire l’apparition de résistances. Ces dernières sont de plus en plus fréquentes et de plus en plus problématiques car de nombreuses bactéries deviennent multirésistantes. Cependant, les poumons présentent l’intérêt non négligeable d’avoir une voie d’abord directe pour les médicaments, ce qui permet de s’affranchir d’une exposition systémique et de diminuer les doses administrées, tout en maintenant des concentrations efficaces suffisantes au site de l’infection.

Les Agences Régionales de Santé et les Caisses d’Assurance Maladie sont les instances publiques qui permettent l'exécution des politiques de santé publique en France. Il est de notoriété publique que les économies sur les dépenses de santé sont un axe majeur dans ces politiques de santé publique. Les médecins sont poussés à prescrire génériques et les biosimilaires, et plus particulièrement dans les médicaments du PHEV (Prescriptions hospitalières exécutées en ville). Ce PHEV contient les G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor), qui sont des médicaments prescrits dans le cadre des chimiothérapies pour réduire l’incidence des neutropénies fébriles. Les neutropénies fébriles sont des manifestations faisant suite aux chimiothérapies et pouvant entrainer la mort du patient. Pour éviter cela, les recommandations internationales émanant de sociétés savantes renommées suggèrent la prescription de G-CSF qui existent sous deux formes.

La forme « long-lasting », Neulasta, et la forme dite « quotidienne » Neupogen et biosimilaires.

Les médecins sont donc poussés à prescrire des biosimilaires de Neupogen car plus économiques mais on sait que ces médicaments sont généralement utilisés dans le mésusage, ce qui entraine des hospitalisations (donc des coûts) et parfois des décès. Il est donc important lors de la visite médicale de continuer à promouvoir le bon usage des G-CSF (et des médicaments en général car il est permis d’imaginer que cette classe de médicaments n’est pas un cas isolé) auprès des médecins prescripteurs de façon à diminuer dans la mesure du possible l’incidence de ces événements.

Dans un contexte où l’innovation et la croissance sont ralenties de façon générale, un secteur réussit pourtant à se démarquer : celui des biomédicaments. MabThera® (rituximab), anticorps monoclonal anti-CD20 commercialisé depuis 1998 en est l’exemple parfait et est aujourd’hui le traitement de référence des hémopathies lymphoïdes et constitue la pierre angulaire du traitement de ces pathologies.

Cette thèse nous a permis de faire un point sur les connaissances existantes concernant le marché du médicament avec une analyse des réglementations, de l’accès au marché des molécules et du cycle de vie d’un médicament. Dans un deuxième temps, nous avons vu le marché en France des hémopathies malignes et les caractéristiques de nos produits, puis les enjeux et les stratégies de chacun des médicaments de notre gamme.

En effet, dans sa 3ème partie, cette thèse permet de présenter la place actuelle de MabThera®, qui est une référence dans le traitement des lymphomes et de la LLC. Mais également de faire un point sur la stratégie de lancement d’une forme souscutanée d’un produit déjà leader sur son marché.

Concernant GAZYVARO®, il a été lancé sur le marché français juste après MabThera® sous-cutané. Son lancement est un véritable enjeu pour Roche, qui n’a pas lancé de nouvelle thérapeutique sur le marché de l’onco-hématologie depuis près de 15 ans.

Au travers de cette thèse, nous avons aussi abordé l’arrivée de médicaments concurrents. De façon tout à fait logique, la concurrence stimule la performance et l’innovation d’une part et tend à faire baissеr les prix d’autre part, garantissant au patient un accès aux soins et aux médicamеnts.

Les biothérapies constituent à l’heure acuelle l’un des plus grands défis de la recherche, et ce dans de nombreuses aires thérapeutiques. Ce défi ne cesse de grandir par l’émergence de plus en plus prononcée de ces médicaments issus des biotechnologies. D’un point de vue médical, en prenant l’exemple de la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique, une première molécule issue des biotechnologies a été commercialisée en France en 2003, dans un marché où s’imposaient des molécules à structure chimique depuis de longues dates. L’arrivée d’une thérapie innovante dans cette pathologie a suscité beaucoup d’intérêts pour certains professionnels de santé, puis quelques craintes pour d’autres, en particulier en médecine générale. Cet ouvrage a pour objectif d’évaluer les freins actuels à l’acceptation des biothérapies par les médecins généralistes en prenant le cas de l’ostéoporose post-ménopausique, maladie chronique insuffisamment prise en charge ; ainsi que de proposer des recommandations marketing dans le but de favoriser l’adhésion des médecins généralistes à ces thérapies innovantes.

Une nouvelle forme d'infestation des singes Callithricidés en captivité par Parastrongylus dujardini est à l'origine d'une mortalité importante.

Un traitement empirique par ivermectine est mis en place en urgence chez ces animaux de manière préventive et curative, au zoo de La Palmyre (Charente Maritime).

Ce travail consiste en une étude expérimentale pharmacocinétique visant à déterminer l'évolution des concentrations plasmatiques de l'ivermectine, chez les Callithricidés, après administration par différentes voies : voie orale dans l'alimentation, voie orale forcée à la seringue, et voie intramusculaire.

Les dosages de l'ivermectine sont réalisés par HPLC. La détermination du tmax, de la Cmax et de la demi-vie montre que la voie intra musculaire donne les meilleurs résultats. La mesure de l'AUCinf montre également une meilleure exposition à l'invermectine par la voie intramusculaire.

Il reste difficile d'affirmer l'efficacité des taux sériques obtenus dans cette étude, faute de références publiées dans la littérature et de l'étude de l'efficacité parasitologique.

Malgré tout, l'étude pharmacocinétique, la comparaison aux données existantes pour d'autres familles d'animaux, ainsi que l'aspect pratique, tendent à montrer la supériorité de la voie d'administration intramusculaire.

Le faible effectif d'animaux utilisés appartenant à différentes espèces, ainsi que l'absence de contrôle parasitologique, nécessitent des études complémentaires pour adapter le traitement.

Les coccidioses sont unes des pathologies les plus fréquentes dans l’élevage aviaire. Pour limiter les pertes économiques, les éleveurs font appel à des anticoccidiens, comme le monensin, dont ils supplémentent l’alimentation des poulets. Mais ces poulets sont élevés pour leur chair, et il y a un risque pour le consommateur d’ingérer régulièrement ces produits. Pour limiter les risques, un temps d’attente est fixé, qui correspond au temps écoulé entre la dernière prise du principe actif et l’abattage des animaux. Ce calcul est effectué par régression linéaire. Mais une autre méthode de calcul innovante se développe : la pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK). Avec cette méthode, on s’affranchie de la description des jeux de données et des hypothèses émises lors de la régression linéaire. La PBPK, qui est basée sur des équations de transfert de masse, est un excellent outil de prédiction des concentrations. En l’alliant à une analyse de Monte-Carlo, qui est une technique probabiliste, on est capable de simuler les profils que l’on obtiendrait dans une population. Ainsi, par cette méthode, le calcul du temps d’attente est plus précis et indépendant des jeux de données.