UPmémoires

Une des complications principales à long terme de la transplantation d'organe solide est l'apparition de cancers, laquelle est liée au degré d'immunosuppression et à sa durée. L'objectif de ce travail est de comprendre les effets d'une immunosuppression minimisée sur l'immunosurveillance anti-tumorale, en ciblant l'étude des lymphocytes T CD8 innés.

Pour éprouver cette hypothèse, nous avons étudié une cohorte de 50 patients greffés rénaux au CHU de Poitiers sous immunosuppression minimisée (monothérapie par ciclosporine A ou CsA) avec ou sans antécédent de cancer. Nous avons porté notre intérêt sur une population lymphocytaire T récemment décrite se situant à la frontière entre immunité innée et acquise : les lymphocytes T (LT) CD8 innés, auxquels on attribue un rôle dans certains cancers dont la leucémie myéloïde chronique. Recherchant une signature de la perte de l'immunosurveillance anti-tumorale, nous avons étudié les LT CD8 innés du sang périphérique et leur phénotype, avec une attention particulière pour les marqueurs de sénescence.

Notre étude met en évidence une élévation de la fréquence de LT CD8 innés chez les patients greffés rénaux comparativement aux donneurs sains en parallèle d'une baisse de la fréquence des LT naïfs. La fréquence de LT sénescents CD27(-)CD28(-) est augmentée chez les greffés rénaux comparativement aux donneurs sains. Après appariement selon la durée de greffe, leur fréquence est augmentée chez les patients avec antécédent de cancer comparativement aux patients sans cancer. La durée d'exposition au traitement immunosuppresseur par ciclosporine A semble être un facteur important.

Au total, ce travail suggère une signature lymphocytaire T CD8 innée chez les patients greffés rénaux sous CsA en monothérapie, avec une possible reprogrammation des LT naïfs en LT innés sous l'effet de la ciclosporine. Les LT CD8 innés montrent une fonction cytotoxique conservée chez les patients, avec une cytotoxicité anti-tumorale suspectée.

Introduction : L'objectif de ce travail est d'analyser l'évolution des marqueurs biologiques classiques, nutritionnels et inflammatoires ainsi que la consommation d'érythropoïétine sur une année selon les techniques de dialyse utilisées au Centre hospitalier universitaire de Poitiers : HD avec des membranes HF ou avec la membrane MCO (Theranova™) et ol-HDF post-dilution.

Matériel et méthodes : Les données de 69 patients hémodialysés entre juillet 2018 et juillet 2019 dans le département de la Vienne, au CHU de Poitiers et à l'AURA ont été analysées. Tous les patients devaient être traités depuis au moins 1 an avec la même technique de dialyse (HD-HF, ol-HDF post dilution ou HD-MCO). Tous les patients ont reçu les mêmes modalités de dialyse, avec trois séances par semaine d'au moins 4 heures sur fistule artério veineuse ou cathéter jugulaire interne tunnélisé. Les bilans pré et post-dialyse ont été prélevés tous les trois mois sur une période de 1 an.

Résultats : Soixante-neuf patients au total ont été inclus dans l'étude, dont 18 patients en HD-MCO, 21 en ol-HDF et 30 en HD-HF. À l'inclusion dans l'étude, la dialysance ionique et le KT/V moniteur sont significativement plus élevés dans les groupes HD-MCO et ol-HDF que dans le groupe HD-HF. Après un an de traitement, comparativement au groupe HD-HF, la dialysance ionique et le KT/V moniteur restent significativement plus élevés dans les groupes HD-MCO et ol-HDF. La β2 microglobuline est significativement plus basse dans le groupe HD-MCO que dans le groupe HD-HF après un an de traitement. Il n'est pas observé de différence entre les groupes HD-MCO et ol-HDF et les groupes ol-HDF et HD-HF concernant le taux pré-dialytique de β2 microglobuline après un an de traitement. La dialysance ionique moyenne et le KT/V moniteur moyen sur un an sont significativement plus hauts dans les groupes HD-MCO et ol-HDF que dans le groupe HD-HF. Les pourcentages de réduction de la β2 microglobuline et de la myoglobine apparaissent significativement plus bas dans le groupe HD-HF que dans le groupe HD-MCO et dans le groupe ol-HDF. Concernant les paramètres nutritionnels, l'albuminémie est significativement plus élevée dans le groupe ol-HDF que dans les groupes HD-MCO et HD-HF à l'inclusion. Cette différence disparait par la suite. Concernant les paramètres inflammatoires, Il n'est pas noté de différence entre les groupes. Il n'y a pas de différence entre les trois groupes concernant les valeurs d'hémoglobinémie et les paramètres du bilan martial. La consommation moyenne d'érythropoïétine semble moins importante dans le groupe HD-MCO par rapport au groupe ol-HDF et au groupe HD-HF, sans que la différence soit significative. Après un an de traitement, les taux sériques de 25(OH) vitamine D et de 1,25(OH)2 vitamine D dans le groupe ol-HDF sont significativement plus bas que dans les groupes HD-MCO et HD-HF.

Conclusion : L'HD-MCO semble induire une épuration des petites et moyennes molécules égale, voire supérieure, à l'ol-HDF post-dilution et supérieure à l'HD-HF. L'HD-MCO apparait comme une technique moins coûteuse et moins difficile à mettre en place que l'ol-HDF post-dilution. Elle pourrait représenter une alternative à l'ol-HDF. Toutefois, l'impact de HD-MCO sur la morbi-mortalité des patients insuffisants rénaux terminaux reste à établir.

Le rein est fréquemment la cible des proliférations plasmocytaires monoclonales. L'accumulation d'une chaîne légère (CL) d'immunoglobuline monoclonale, le plus souvent d'isotype kappa dans le compartiment endolysosomal des cellules tubulaires proximales (CTP) peut être responsable d'un syndrome de Fanconi (SF). L'élaboration par le laboratoire d'un modèle animal de SF secondaire à une gammapathie monoclonale κ (κCH) permet l'étude, in vivo, des mécanismes cellulaires impliqués dans la dysfonction tubulaire proximale induite par la réabsorption d'une CL kappa. Bien qu'une partie de ces mécanismes soit connue, la physiopathologie du SF demeure complexe et mal élucidée. A ce jour, aucune analyse transcriptomique n'a été réalisée dans cette pathologie. Ce travail a cherché d'une part à déterminer une méthode d'isolement des cellules tubulaires proximales pour en récupérer les ARNm, et d'autre part à réaliser une analyse transcriptomique comparative des souris atteintes de SF (κCH), et de leurs contrôles (κRO et WT). Après le screening des animaux par PCR, nous avons confirmé la présence d'un SF clinique et histologique (κCH), et également validé les deux populations murines contrôles. Les souris κCH présentaient des cristaux de chaînes légères κ visibles en immunofluorescence, microscopie optique et électronique à la différence des souris κRO et WT. Les ARNm extraits après l'application du protocole d'isolement des CPT étaient compatibles en quantité et qualité pour l'analyse RNAseq. Les résultats ont montré que plus d'1/3 des gènes étaient exprimés différemment. Les gènes en rapport avec le système immunitaire et la matrice extra-cellulaire étaient statistiquement plus exprimés dans le SF alors que le métabolisme cellulaire était sous exprimé. Au total, nous avons mis au point une technique fiable d'isolement de CTP pour l'extraction d'ARNm permettant la réalisation de la première analyse transcriptomique de SF sur un modèle murin. Des études ultérieures seront nécessaires à l'exploitation de ces données.

La granulomatose avec polyangéite est une maladie rare, dont l'atteinte rénale est d'une part fréquente, mais aussi un facteur pronostic. L'histologie rénale habituelle est une glomérulonéphrite proliférative extra-capillaire et l'atteinte interstitielle isolée est exceptionnelle. Nous rapportons une série de 6 patients avec une néphrite aiguë interstitielle granulomateuse associée à une granulomatose avec polyangéite.

L'âge moyen au diagnostic était de 69 ans, 4 patients étaient des femmes. Cinq patients présentaient une insuffisance rénale aiguë et un patient une insuffisance rénale chronique. Tous présentaient une protéinurie inférieure à 1 g/j, 5 une hématurie microscopique et 2 une leucocyturie. Des atteintes extra-rénales étaient présentes : pulmonaires (n=4), ORL (n=4),cutanées (n=3), articulaires (n=2), une péricardite et une neuropathie sensitive. Cinq patients présentaient des ANCA détectables au diagnostic, de spécificité anti-PR3 (n=2), anti-MPO (n=2) et anti-elastase (n=1). L'histologie rénale retrouvait une néphrite aiguë granulomateuse exclusive (n=5) ou associée à une lésion de nécrose fibrinoïde avec prolifération extracapillaire sur 1 glomérule chez un patient. Des granulomes nécrotiques étaient visualisés sur toutes les biopsies, de localisations péri-tubulaires (n=5), péri-glomérulaires (n=2) et périvasculaires (n=1). L'infiltrat inflammatoire sévère était responsable de lésions de tubulorrhexie dans 5 cas. Le BVAS médian au diagnostic était de 14/68. Tous les patients ont bénéficié d'un traitement d'induction associant du cyclophosphamide et des corticoïdes, puis d'un entretien par azathioprine pour 5. Trois patients ont nécessité une prise en charge par hémodialyse au diagnostic, tous sevrés en 8 jours. Tous les patients étaient en rémission à 6 mois, avec réponse rénale, complète (n=2) ou partielle (n=4). Après un suivi médian de 86 mois, un patient a nécessité une prise en charge en hémodialyse, deux ont présenté une rechute, 3 sont décédés.

Une néphrite aiguë interstitielle granulomateuse isolée doit faire évoquer le diagnostic de granulomatose avec polyangéite, où la confrontation clinico-histologique permet d'établir le diagnostic pour débuter un traitement dans les meilleurs délais, et espérer une réponse rénale complète.

Une des principales complications tardives des transplantations d'organes est l'apparition de néoplasies, expliquée par la perte de l'immunosurveillance anti-tumorale. Celle-ci peut être liée au développement de populations lymphocytaires T régulatrices, populations également impliquée dans la tolérance de greffe d'organe.

Nous avons étudié chez 53 patients transplantés rénaux depuis plus de 10 ans présentant une fonction rénale stable sous immunosuppression minimisée (azathioprine + stéroïdes ou ciclosporine A en monothérapie) les caractéristiques phénotypiques de deux populations T régulatrices, les lymphocytes Treg et T DP8α.

L'objectif de ce travail était de montrer chez ces patients que les lymphocytes Treg et T DP8α sont associés à la tolérance de greffe ainsi qu'à la survenue de complications néoplasiques.

Nous avons mis en évidence chez les patients tolérants ayant présenté au moins un cancer un enrichissement en Treg par rapport aux patients sans cancer (6,3 ± 0,6 % vs 4,5 ± 0,4 %, p=0,06). L'antécédent de cancer chez les patients est associé à un enrichissement en Treg au stade final de leur différenciation, c'est-à-dire au phénotype stable Helios(+), de type effecteurs-mémoires CD45RA(-) Foxp3(Hi) et exprimant de manière plus prononcée le marqueur de costimulation négative CTLA4. L'immunosuppression joue aussi un rôle dans le développement des Treg avec une hausse de la fréquence des Treg chez les patients Aza (7,8 ± 1 %) par rapport aux patients traités par CNI (4,8 ± 0,5 %, p=0,01) ainsi qu'une augmentation de la fréquence de Treg au phénotype stable et effecteurs mémoires. Par ailleurs, les patients ayant présenté un cancer et/ou traités par Aza présentent une tendance à l'augmentation de la fréquence de T DP8α, en particulier chez 2 patients traités par Aza et ayant présenté un ou plusieurs cancers.

Notre travail suggère que les patients étudiés présentent un phénotype favorisant la survenue d'un état proche de la « tolérance », caractérisé par un enrichissement en populations lymphocytaires T régulatrices et pouvant être associé à la perte de l'immunosurveillance anti-tumorale en transplantation rénale.

Les CAKUT sont des anomalies très diverses, représentant 30% des malformations anténatales, et sont la cause de 30 à 50% des insuffisances rénales terminales de l'enfant. Leur étiologie est souvent mal connue, vraisemblablement d'origine multifactorielle.

Nous rapportons le cas d'une patiente de 15 ans présentant une hypertension artérielle maligne associée à une hypoplasie rénale segmentaire unilatérale dont la réalisation d'une néphrectomie permettait le contrôle de l'HTA avec régression complète des complications viscérales. L'analyse anatomopathologique confirmait le diagnostic d'hypoplasie segmentaire rénale ou rein de Ask-Upmark. La patiente n'avait aucun antécédent d'infection urinaire dans l'enfance, et la recherche de reflux vésico-urétérale était négative. Il n'était pas retrouvé d'antécédent familiaux, et ses parents, son frère et sa sœur avaient une échographie rénale normale. Sa fonction rénale était normale.

L'hypoplasie rénale segmentaire est une anomalie rare caractérisée par un rein diminué de volume dont la surface présente des dépressions en cuvette plus ou moins régulières correspondant à des zones d'amincissement et d'atrophie corticale alternant avec des zones de parenchyme rénal normal. Elle présente une nette prédominance féminine, un âge moyen de diagnostic entre 10 et 15 ans et se manifeste dans la grande majorité des cas par une hypertension artérielle sévère. Une association à un reflux vésico-urétéral est retrouvé dans 70% des cas. Des anomalies de nombreux gènes impliqués dans le développement rénal peuvent être associés à une hypoplasie rénale, en revanche aucune anomalie génétique spécifique n'a été identifiée à ce jour dans l'hypoplasie segmentaire rénale. Son étiologie reste débattue. Le caractère chirurgicalement curable de cette hypertension artérielle secondaire en fait une anomalie à ne pas méconnaître.

Le syndrome DRESS (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) est une réaction d'hypersensibilité retardée rare, sévère et potentiellement mortelle induite par un médicament. L'incidence n'est pas déterminée et probablement sous estimée. Elle est estimée à 1/1000 à 1/10000 dans les formes associées aux anticonvulsivants aromatiques. Les manifestations surviennent dans un délai de 3 à 12 semaines après une exposition à un médicament dont les principales classes sont les anticonvulsivants, l'allopurinol, la minocycline, les pénicillines et la sulfasalazine. L'évolution peut être prolongée ou compliquée d'une ou plusieurs rechutes malgré l'arrêt de la drogue responsable.

Le syndrome DRESS résulte d'une interaction complexe entre le médicament, un virus de la famille des herpes virus et une dysrégulation immunitaire sur un terrain de prédisposition génétique suspecté.

Il est typiquement responsable d'une éruption cutanée, d'une atteinte hématologique et multi viscérale faisant la gravité de la maladie. Les atteintes viscérales intéressent majoritairement le foie, et à un moindre degré le rein, les poumons, le cœur, le système nerveux central, et le pancréas. La mortalité du DRESS syndrome peut atteindre 10 %- 20 % selon les séries.

L'atteinte rénale est la seconde atteinte d'organe la plus fréquente. Elle est retrouvée dans environ 10% à 25% des cas, et consiste en une insuffisance rénale aiguë associée à une protéinurie, parfois une hématurie microscopique. La biopsie retrouve le plus souvent une néphrite tubulo interstitielle. Cette atteinte est généralement modérée avec une récupération quasi totale dans la plupart des cas. Elle nécessite dans certain cas une épuration extra rénale transitoire.

Le pronostic du syndrome DRESS apparaît lié à la précocité du diagnostic, qui doit être rapidement évoqué. Le traitement, encore mal codifié, repose sur l'arrêt du médicament suspecté, et la corticothérapie dans les formes sévères avec atteintes d'organe. La place des immunomodulateurs, des agents immunosuppresseurs et des stratégies antivirales reste à définir.

Les glomérulopathies prolifératives à dépôts non-organisés d'immunoglobuline monoclonale (PGNMID) sont des complications rénales rares des gammapathies monoclonales. Les dépôts sont le plus souvent constitués d'une immunoglobuline entière et apparaissent granulaires en microscopie électronique, de localisation sous-endothéliale et mésangiale prédominante. Nous rapportons ici une série de 7 patients présentant une PGNMID à dépôts de chaînes légères d'immunoglobuline monoclonale.

Au diagnostic, les principales caractéristiques étaient un âge médian à 63 ans, 4/7 patients étaient des femmes. La protéinurie était constante (médiane à 3,0 g/24h), associée à un syndrome néphrotique dans 4 cas. Tous les patients avaient une insuffisance rénale, chronique dans 6 cas avec un eDFG médian à 33 ml/min/1,73m². Aucun patient ne présentait d'atteinte extra-rénale. Dans le sérum, un composant monoclonal était retrouvé chez 6 patients. Trois patients avaient un myélome multiple, dont 1 seul symptomatique. L'examen des biopsies rénales en microscopie optique montrait des lésions de glomérulonéphrite membrano-proliférative (n=5), de glomérulonéphrite mésangiale (n=1) ou de glomérulonéphrite extra-membraneuse atypique (n=1). En immunofluorescence, les dépôts étaient constitués de chaînes légères kappa (n=5) ou lambda (n=2), et de C3. L'exploration du complément mettait en évidence chez 3 patients une diminution du taux de C3, sans anomalie des protéines régulatrices de la voie alterne. Six patients ont été traités par chimiothérapie à base d'Alkylant ± Bortézomib. Une réponse rénale a été obtenue uniquement chez les 4 patients traités par Bortézomib. Après un suivi médian de 28 mois, 2 patients ont progressé vers l'insuffisance rénale terminale.

Dans notre série, nous décrivons une association constante de dépôts de C3 et de chaînes légère d'immunoglobuline monoclonale, rarement décrite. Celle-ci n'est probablement pas fortuite et suggère l'activation de la voie alterne du complément par la chaîne légère. Une étude des chaînes légères des patients pourrait améliorer notre compréhension des mécanismes physiopathologiques de cette maladie de dépôts.

Le syndrome de Randall, également appelé «monoclonal immunoglobulin deposition disease», se définit par la présence de dépôts non-organisés d'immunoglobulines monoclonales. De rares observations font état de dépôts constitués d'une chaîne lourde isolée (heavy chain deposition disease, HCDD). L'atteinte rénale est quasi-constante. Les manifestations extra-rénales, souvent asymptomatiques, sont de fréquence mal connue. Nous rapportons une forme rare de HCDD avec atteinte hépatique sévère.

Un patient de 85 ans était hospitalisé pour l'apparition d'un ictère cutanéomuqueux et amaigrissement de 10 kg en 3 mois. A l'admission, il présentait des oedèmes des membres inférieurs et une hépatomégalie. Le bilan biologique révélait une cholestase ictérique (phosphatases alcalines = 10N, bilirubine conjuguée = 3N), une cytolyse hépatique (transaminases = 2N), une hypo-albuminémie à 15 g/L et une bi-cytopénie. L'immunoélectrophorèse des protéines plasmatiques détectait une protéine monoclonale IgG λ. La créatininémie était à 73 μmol/L. Le bilan urinaire mettait en évidence une protéinurie à 4,6 g/j (47 % d'albumine, Bence Jones λ). Le myélogramme révélait 23% de plasmocytes dystrophiques. Une chimiothérapie par bortezomib-dexaméthasone était débutée. L'évolution était rapidement défavorable, avec dégradation du bilan hépatique et insuffisance rénale aigüe. Le patient décédait 5 jours plus tard d'une hépatite fulminante. La biopsie hépatique post-mortem montrait des dépôts éosinophiles, PAS(+), rouge Congo(-), localisés au niveau des espaces de Disse et des membranes basales des canaux biliaires. En immunofluorescence, les dépôts étaient constitués d'une chaîne lourde γ1 délétée de son premier domaine constant (CH1) sans chaîne légère associée. L'étude du sérum en immunoblot confirmait la présence d'une chaîne lourde γ1 libre tronquée circulante.

Cette première observation d'HCDD avec hépatite fulminante souligne l'importance de la recherche des manifestations extra-rénales, qui peuvent menacer le pronostic vital. Une atteinte hépatique semble constituer un critère de gravité et doit inciter à débuter une chimiothérapie en urgence adaptée au clone médullaire sous-jacent.