UPmémoires

Introduction : La néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) constitue la principale cause d'insuffisance rénale aiguë (IRA) au cours du myélome multiple. Elle résulte de la production massive de chaînes légères libres sériques (FLCs) monoclonales en lien avec un myélome de forte masse tumorale. En l'absence d'un traitement permettant de contrôler rapidement la sécrétion des FLCs, les lésions rénales progressent irrémédiablement vers la fibrose interstitielle et l'atrophie tubulaire. La persistance d'une insuffisance rénale (IR) affecte de façon majeure la survie des patients atteints de myélome. La récupération de la fonction rénale est donc un enjeu thérapeutique majeur. L'objectif de cette étude est d'évaluer au cours de la NCM les facteurs démographiques, les comorbidités et les caractéristiques du MM associés à la sévérité de l'IRA requérant l'hémodialyse (HD) et à la récupération rénale à partir de l'ensemble de la population issue de l'étude MYRE.

Matériel et méthodes : Nous avons étudié rétrospectivement 278 patients issues des études MYRE et MYRE non hémodialyse (NHD). Dans un premier temps, nous avons comparé en analyse univariée les données démographiques, cliniques et biologiques de 94 patients issus de l'étude MYRE aux 184 patients de l'étude MYRE NHD afin de déterminer les facteurs de sévérité de l'IRA. Dans un second temps, nous avons recherché les facteurs associés à la récupération rénale à 3, 6 et 12 mois sur l'ensemble de la population.

Résultats : Les taux sériques d'albumine, de CRP, de β2 microglobuline et d'hémoglobine sont des marqueurs biologiques significativement associés à l'IRA sévère nécessitant HD. Nos données confirment l'impact délétère de l'âge avancé (≥65 ans), de la sévérité de l'IRA sur la récupération rénale à 3, 6 et 12 mois. La réduction importante et rapide du taux de FLCs pathogène <500 mg/L au premier cycle de traitement est corrélée à la récupération rénale à 3 mois (48,8 % chez les répondeurs vs 30,5 % chez les non répondeurs, p=0,0024), à 6 mois (46,3 % vs 28 %, p=0,0034) et à 12 mois (44 % vs 29,7 %, p=0,04). Le taux de FLCs initial n'est pas associé à la nécessité d'une prise en charge en HD au diagnostic. Néanmoins, lorsque ce taux est >9000 mg/l, le pronostic rénal est plus sombre à 3,6 et 12 mois.

Discussion / Conclusion : Nos résultats permettent d'identifier les principaux facteurs déterminant la gravité de la NCM. Ces données devraient permettre à terme de mieux adapter la stratégie thérapeutique ainsi que la balance bénéfice/risque. L'identification des patients nécessitant d'emblée une chimiothérapie adjuvante notamment avec les nouveaux agents tel que le daratumumab pourrait permettre d'améliorer la réponse hématologique et la tolérance.

Introduction : L'épuration rapide des chaines légères (CL) au cours de la néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) nécessitant la prise en charge en épuration extra rénale constitue une voie thérapeutique complémentaire de la chimiothérapie, permettant ainsi de réduire la concentration des CL et donc de diminuer leur toxicité. L'utilisation récente des membranes High cut-off (HCO) en hémodialyse (HD) a permis une réduction efficace des concentrations de CL. Bien que l'intérêt de l'utilisation des membranes HCO sur la réponse rénale soit encore débattu, une épuration efficiente des CL parait indispensable. Quelques études préliminaires établies sur un faible nombre de patients ont également suggéré une épuration efficace des CL via des techniques d'adsorption avec des membranes en Polyméthacrylate de méthyle (PMMA) et d'hémodiafiltration (HDF).

Matériel et méthodes : Nous avons comparé les performances d'épuration des CL déterminées par le pourcentage de réduction (PR) sous HD-PMMA, HD-PMMAx2, HD-haut flux (HF), HD-HCO, HD-medium cut-off (MCO), HDF-HF et HDF-MCO chez 71 patients avec NCM issus de l'étude MYRE et d'une série prospective récente. Ces mêmes performances ont également été évaluées par le PR, mais aussi par le calcul des clairances et des transferts de masse des CL dans un groupe contrôle de 8 patients en HD chronique.

Résultats : Les principales caractéristiques au diagnostic étaient : 37 myélomes à CL lambda et 34 myélomes à CL kappa. La médiane de concentration des CL était de 7044 mg/l. L'HD-HCO induit un meilleur PR des CL kappa et lambda par rapport à toutes les autres techniques d'HD (p<0.05) mais également en comparaison à l'HDF-HF pour les CL lambda (62 vs 35%, p<0.01). L'HDF-MCO montre des PR comparables à l'HD-HCO que ce soit pour les CL kappa (76 vs 68%) ou lambda (65 vs 62%). Ces résultats sont confirmés dans notre groupe témoin par le calcul des clairances et des transferts de masse des CL.

Discussion/conclusion : Notre étude confirme la meilleure épuration des CL kappa et lambda sous HD-HCO. Alors que l'HDF-HF est surtout efficace pour épurer les CL kappa, l'HDF-MCO pourrait représenter une alternative à l'HD-HCO dans la NCM en regard des PR obtenus, du coût et des moindres pertes d'albumine. L'utilisation de l'HD-PMMA notamment avec 2 membranes montées en parallèle ne semble pas efficace pour l'épuration des CL lambda monoclonales contrairement aux CL lambda polyclonales.

Introduction : L'épuration rapide des chaines légères (CL) au cours de la néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) nécessitant la prise en charge en épuration extra rénale constitue une voie thérapeutique complémentaire de la chimiothérapie, permettant ainsi de réduire la concentration des CL et donc de diminuer leur toxicité. L'utilisation récente des membranes High cut-off (HCO) en hémodialyse (HD) a permis une réduction efficace des concentrations de CL. Bien que l'intérêt de l'utilisation des membranes HCO sur la réponse rénale soit encore débattu, une épuration efficiente des CL parait indispensable. Quelques études préliminaires établies sur un faible nombre de patients ont également suggéré une épuration efficace des CL via des techniques d'adsorption avec des membranes en Polyméthacrylate de méthyle (PMMA) et d'hémodiafiltration (HDF).

Matériel et méthodes : Nous avons comparé les performances d'épuration des CL déterminées par le pourcentage de réduction (PR) sous HD-PMMA, HD-PMMAx2, HD-haut flux (HF), HD-HCO, HD-medium cut-off (MCO), HDF-HF et HDF-MCO chez 71 patients avec NCM issus de l'étude MYRE et d'une série prospective récente. Ces mêmes performances ont également été évaluées par le PR, mais aussi par le calcul des clairances et des transferts de masse des CL dans un groupe contrôle de 8 patients en HD chronique.

Résultats : Les principales caractéristiques au diagnostic étaient : 37 myélomes à CL lambda et 34 myélomes à CL kappa. La médiane de concentration des CL était de 7044 mg/l. L'HD-HCO induit un meilleur PR des CL kappa et lambda par rapport à toutes les autres techniques d'HD (p<0.05) mais également en comparaison à l'HDF-HF pour les CL lambda (62 vs 35%, p<0.01). L'HDF-MCO montre des PR comparables à l'HD-HCO que ce soit pour les CL kappa (76 vs 68%) ou lambda (65 vs 62%). Ces résultats sont confirmés dans notre groupe témoin par le calcul des clairances et des transferts de masse des CL.

Discussion/conclusion : Notre étude confirme la meilleure épuration des CL kappa et lambda sous HD-HCO. Alors que l'HDF-HF est surtout efficace pour épurer les CL kappa, l'HDF-MCO pourrait représenter une alternative à l'HD-HCO dans la NCM en regard des PR obtenus, du coût et des moindres pertes d'albumine. L'utilisation de l'HD-PMMA notamment avec 2 membranes montées en parallèle ne semble pas efficace pour l'épuration des CL lambda monoclonales contrairement aux CL lambda polyclonales.

Une des complications principales à long terme de la transplantation d'organe solide est l'apparition de cancers, laquelle est liée au degré d'immunosuppression et à sa durée. L'objectif de ce travail est de comprendre les effets d'une immunosuppression minimisée sur l'immunosurveillance anti-tumorale, en ciblant l'étude des lymphocytes T CD8 innés.

Pour éprouver cette hypothèse, nous avons étudié une cohorte de 50 patients greffés rénaux au CHU de Poitiers sous immunosuppression minimisée (monothérapie par ciclosporine A ou CsA) avec ou sans antécédent de cancer. Nous avons porté notre intérêt sur une population lymphocytaire T récemment décrite se situant à la frontière entre immunité innée et acquise : les lymphocytes T (LT) CD8 innés, auxquels on attribue un rôle dans certains cancers dont la leucémie myéloïde chronique. Recherchant une signature de la perte de l'immunosurveillance anti-tumorale, nous avons étudié les LT CD8 innés du sang périphérique et leur phénotype, avec une attention particulière pour les marqueurs de sénescence.

Notre étude met en évidence une élévation de la fréquence de LT CD8 innés chez les patients greffés rénaux comparativement aux donneurs sains en parallèle d'une baisse de la fréquence des LT naïfs. La fréquence de LT sénescents CD27(-)CD28(-) est augmentée chez les greffés rénaux comparativement aux donneurs sains. Après appariement selon la durée de greffe, leur fréquence est augmentée chez les patients avec antécédent de cancer comparativement aux patients sans cancer. La durée d'exposition au traitement immunosuppresseur par ciclosporine A semble être un facteur important.

Au total, ce travail suggère une signature lymphocytaire T CD8 innée chez les patients greffés rénaux sous CsA en monothérapie, avec une possible reprogrammation des LT naïfs en LT innés sous l'effet de la ciclosporine. Les LT CD8 innés montrent une fonction cytotoxique conservée chez les patients, avec une cytotoxicité anti-tumorale suspectée.

Introduction : L'objectif de ce travail est d'analyser l'évolution des marqueurs biologiques classiques, nutritionnels et inflammatoires ainsi que la consommation d'érythropoïétine sur une année selon les techniques de dialyse utilisées au Centre hospitalier universitaire de Poitiers : HD avec des membranes HF ou avec la membrane MCO (Theranova™) et ol-HDF post-dilution.

Matériel et méthodes : Les données de 69 patients hémodialysés entre juillet 2018 et juillet 2019 dans le département de la Vienne, au CHU de Poitiers et à l'AURA ont été analysées. Tous les patients devaient être traités depuis au moins 1 an avec la même technique de dialyse (HD-HF, ol-HDF post dilution ou HD-MCO). Tous les patients ont reçu les mêmes modalités de dialyse, avec trois séances par semaine d'au moins 4 heures sur fistule artério veineuse ou cathéter jugulaire interne tunnélisé. Les bilans pré et post-dialyse ont été prélevés tous les trois mois sur une période de 1 an.

Résultats : Soixante-neuf patients au total ont été inclus dans l'étude, dont 18 patients en HD-MCO, 21 en ol-HDF et 30 en HD-HF. À l'inclusion dans l'étude, la dialysance ionique et le KT/V moniteur sont significativement plus élevés dans les groupes HD-MCO et ol-HDF que dans le groupe HD-HF. Après un an de traitement, comparativement au groupe HD-HF, la dialysance ionique et le KT/V moniteur restent significativement plus élevés dans les groupes HD-MCO et ol-HDF. La β2 microglobuline est significativement plus basse dans le groupe HD-MCO que dans le groupe HD-HF après un an de traitement. Il n'est pas observé de différence entre les groupes HD-MCO et ol-HDF et les groupes ol-HDF et HD-HF concernant le taux pré-dialytique de β2 microglobuline après un an de traitement. La dialysance ionique moyenne et le KT/V moniteur moyen sur un an sont significativement plus hauts dans les groupes HD-MCO et ol-HDF que dans le groupe HD-HF. Les pourcentages de réduction de la β2 microglobuline et de la myoglobine apparaissent significativement plus bas dans le groupe HD-HF que dans le groupe HD-MCO et dans le groupe ol-HDF. Concernant les paramètres nutritionnels, l'albuminémie est significativement plus élevée dans le groupe ol-HDF que dans les groupes HD-MCO et HD-HF à l'inclusion. Cette différence disparait par la suite. Concernant les paramètres inflammatoires, Il n'est pas noté de différence entre les groupes. Il n'y a pas de différence entre les trois groupes concernant les valeurs d'hémoglobinémie et les paramètres du bilan martial. La consommation moyenne d'érythropoïétine semble moins importante dans le groupe HD-MCO par rapport au groupe ol-HDF et au groupe HD-HF, sans que la différence soit significative. Après un an de traitement, les taux sériques de 25(OH) vitamine D et de 1,25(OH)2 vitamine D dans le groupe ol-HDF sont significativement plus bas que dans les groupes HD-MCO et HD-HF.

Conclusion : L'HD-MCO semble induire une épuration des petites et moyennes molécules égale, voire supérieure, à l'ol-HDF post-dilution et supérieure à l'HD-HF. L'HD-MCO apparait comme une technique moins coûteuse et moins difficile à mettre en place que l'ol-HDF post-dilution. Elle pourrait représenter une alternative à l'ol-HDF. Toutefois, l'impact de HD-MCO sur la morbi-mortalité des patients insuffisants rénaux terminaux reste à établir.

Le rein est fréquemment la cible des proliférations plasmocytaires monoclonales. L'accumulation d'une chaîne légère (CL) d'immunoglobuline monoclonale, le plus souvent d'isotype kappa dans le compartiment endolysosomal des cellules tubulaires proximales (CTP) peut être responsable d'un syndrome de Fanconi (SF). L'élaboration par le laboratoire d'un modèle animal de SF secondaire à une gammapathie monoclonale κ (κCH) permet l'étude, in vivo, des mécanismes cellulaires impliqués dans la dysfonction tubulaire proximale induite par la réabsorption d'une CL kappa. Bien qu'une partie de ces mécanismes soit connue, la physiopathologie du SF demeure complexe et mal élucidée. A ce jour, aucune analyse transcriptomique n'a été réalisée dans cette pathologie. Ce travail a cherché d'une part à déterminer une méthode d'isolement des cellules tubulaires proximales pour en récupérer les ARNm, et d'autre part à réaliser une analyse transcriptomique comparative des souris atteintes de SF (κCH), et de leurs contrôles (κRO et WT). Après le screening des animaux par PCR, nous avons confirmé la présence d'un SF clinique et histologique (κCH), et également validé les deux populations murines contrôles. Les souris κCH présentaient des cristaux de chaînes légères κ visibles en immunofluorescence, microscopie optique et électronique à la différence des souris κRO et WT. Les ARNm extraits après l'application du protocole d'isolement des CPT étaient compatibles en quantité et qualité pour l'analyse RNAseq. Les résultats ont montré que plus d'1/3 des gènes étaient exprimés différemment. Les gènes en rapport avec le système immunitaire et la matrice extra-cellulaire étaient statistiquement plus exprimés dans le SF alors que le métabolisme cellulaire était sous exprimé. Au total, nous avons mis au point une technique fiable d'isolement de CTP pour l'extraction d'ARNm permettant la réalisation de la première analyse transcriptomique de SF sur un modèle murin. Des études ultérieures seront nécessaires à l'exploitation de ces données.

La granulomatose avec polyangéite est une maladie rare, dont l'atteinte rénale est d'une part fréquente, mais aussi un facteur pronostic. L'histologie rénale habituelle est une glomérulonéphrite proliférative extra-capillaire et l'atteinte interstitielle isolée est exceptionnelle. Nous rapportons une série de 6 patients avec une néphrite aiguë interstitielle granulomateuse associée à une granulomatose avec polyangéite.

L'âge moyen au diagnostic était de 69 ans, 4 patients étaient des femmes. Cinq patients présentaient une insuffisance rénale aiguë et un patient une insuffisance rénale chronique. Tous présentaient une protéinurie inférieure à 1 g/j, 5 une hématurie microscopique et 2 une leucocyturie. Des atteintes extra-rénales étaient présentes : pulmonaires (n=4), ORL (n=4),cutanées (n=3), articulaires (n=2), une péricardite et une neuropathie sensitive. Cinq patients présentaient des ANCA détectables au diagnostic, de spécificité anti-PR3 (n=2), anti-MPO (n=2) et anti-elastase (n=1). L'histologie rénale retrouvait une néphrite aiguë granulomateuse exclusive (n=5) ou associée à une lésion de nécrose fibrinoïde avec prolifération extracapillaire sur 1 glomérule chez un patient. Des granulomes nécrotiques étaient visualisés sur toutes les biopsies, de localisations péri-tubulaires (n=5), péri-glomérulaires (n=2) et périvasculaires (n=1). L'infiltrat inflammatoire sévère était responsable de lésions de tubulorrhexie dans 5 cas. Le BVAS médian au diagnostic était de 14/68. Tous les patients ont bénéficié d'un traitement d'induction associant du cyclophosphamide et des corticoïdes, puis d'un entretien par azathioprine pour 5. Trois patients ont nécessité une prise en charge par hémodialyse au diagnostic, tous sevrés en 8 jours. Tous les patients étaient en rémission à 6 mois, avec réponse rénale, complète (n=2) ou partielle (n=4). Après un suivi médian de 86 mois, un patient a nécessité une prise en charge en hémodialyse, deux ont présenté une rechute, 3 sont décédés.

Une néphrite aiguë interstitielle granulomateuse isolée doit faire évoquer le diagnostic de granulomatose avec polyangéite, où la confrontation clinico-histologique permet d'établir le diagnostic pour débuter un traitement dans les meilleurs délais, et espérer une réponse rénale complète.

Une des principales complications tardives des transplantations d'organes est l'apparition de néoplasies, expliquée par la perte de l'immunosurveillance anti-tumorale. Celle-ci peut être liée au développement de populations lymphocytaires T régulatrices, populations également impliquée dans la tolérance de greffe d'organe.

Nous avons étudié chez 53 patients transplantés rénaux depuis plus de 10 ans présentant une fonction rénale stable sous immunosuppression minimisée (azathioprine + stéroïdes ou ciclosporine A en monothérapie) les caractéristiques phénotypiques de deux populations T régulatrices, les lymphocytes Treg et T DP8α.

L'objectif de ce travail était de montrer chez ces patients que les lymphocytes Treg et T DP8α sont associés à la tolérance de greffe ainsi qu'à la survenue de complications néoplasiques.

Nous avons mis en évidence chez les patients tolérants ayant présenté au moins un cancer un enrichissement en Treg par rapport aux patients sans cancer (6,3 ± 0,6 % vs 4,5 ± 0,4 %, p=0,06). L'antécédent de cancer chez les patients est associé à un enrichissement en Treg au stade final de leur différenciation, c'est-à-dire au phénotype stable Helios(+), de type effecteurs-mémoires CD45RA(-) Foxp3(Hi) et exprimant de manière plus prononcée le marqueur de costimulation négative CTLA4. L'immunosuppression joue aussi un rôle dans le développement des Treg avec une hausse de la fréquence des Treg chez les patients Aza (7,8 ± 1 %) par rapport aux patients traités par CNI (4,8 ± 0,5 %, p=0,01) ainsi qu'une augmentation de la fréquence de Treg au phénotype stable et effecteurs mémoires. Par ailleurs, les patients ayant présenté un cancer et/ou traités par Aza présentent une tendance à l'augmentation de la fréquence de T DP8α, en particulier chez 2 patients traités par Aza et ayant présenté un ou plusieurs cancers.

Notre travail suggère que les patients étudiés présentent un phénotype favorisant la survenue d'un état proche de la « tolérance », caractérisé par un enrichissement en populations lymphocytaires T régulatrices et pouvant être associé à la perte de l'immunosurveillance anti-tumorale en transplantation rénale.

Les CAKUT sont des anomalies très diverses, représentant 30% des malformations anténatales, et sont la cause de 30 à 50% des insuffisances rénales terminales de l'enfant. Leur étiologie est souvent mal connue, vraisemblablement d'origine multifactorielle.

Nous rapportons le cas d'une patiente de 15 ans présentant une hypertension artérielle maligne associée à une hypoplasie rénale segmentaire unilatérale dont la réalisation d'une néphrectomie permettait le contrôle de l'HTA avec régression complète des complications viscérales. L'analyse anatomopathologique confirmait le diagnostic d'hypoplasie segmentaire rénale ou rein de Ask-Upmark. La patiente n'avait aucun antécédent d'infection urinaire dans l'enfance, et la recherche de reflux vésico-urétérale était négative. Il n'était pas retrouvé d'antécédent familiaux, et ses parents, son frère et sa sœur avaient une échographie rénale normale. Sa fonction rénale était normale.

L'hypoplasie rénale segmentaire est une anomalie rare caractérisée par un rein diminué de volume dont la surface présente des dépressions en cuvette plus ou moins régulières correspondant à des zones d'amincissement et d'atrophie corticale alternant avec des zones de parenchyme rénal normal. Elle présente une nette prédominance féminine, un âge moyen de diagnostic entre 10 et 15 ans et se manifeste dans la grande majorité des cas par une hypertension artérielle sévère. Une association à un reflux vésico-urétéral est retrouvé dans 70% des cas. Des anomalies de nombreux gènes impliqués dans le développement rénal peuvent être associés à une hypoplasie rénale, en revanche aucune anomalie génétique spécifique n'a été identifiée à ce jour dans l'hypoplasie segmentaire rénale. Son étiologie reste débattue. Le caractère chirurgicalement curable de cette hypertension artérielle secondaire en fait une anomalie à ne pas méconnaître.