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Anatomie cytologie pathologiques

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  • Quelle est la place des tumeurs sébacées pour le dépistage du syndrome de Muir-Torre, quels sont les outils pour mieux différencier les tumeurs bénignes des tumeurs malignes et quelles sont les cibles théranostiques pour le futur ? : analyse d'une cohorte de 108 tumeurs par TMA    - Sinson Hélinie  -  19 avril 2019  - Thèse d'exercice

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    Contexte : L'adénome sébacé, le sébacéome et le carcinome sébacé sont fréquemment associés au syndrome de Muir-Torre (SMT), variant phénotypique du syndrome de Lynch. La place de l'immunohistochimie (IHC) des protéines MisMatchRepair (MMR) pour le dépistage reste à préciser. D'autre part, classer ces entités entre lésions bénignes et malignes peut relever d'un challenge diagnostique. Enfin, les marqueurs théranostiques dans ces lésions ont été peu étudiés. L'objectif principal de ce travail était d'évaluer la prévalence de la perte d'expression en immunohistochimie d'une ou plusieurs protéines MMR dans les tumeurs sébacées. Les objectifs secondaires étaient d'évaluer des marqueurs d'agressivité et d'identifier de potentielles cibles théranostiques.

    Matériels : Cent-huit tumeurs sébacées correspondant à 55 adénomes sébacés, 34 sébacéomes, 7 carcinomes sébacés et 12 tumeurs sébacées inclassables ont été regroupées sur TMA afin d'évaluer l'expression de marqueurs orientant vers un SMT (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2, BRAF et Ber-EP4), de marqueurs d'agressivité (p53, p16, PHH3 et Ki67) et de marqueurs théranostiques (EGFR, HER2, cMET, ALK et ROS1). Les résultats ont été comparés aux données cliniques.

    Résultats : La prévalence de la perte d'expression d'au moins une protéine MMR était de 66,7%, dont 70% en MSH2/MSH6, 18,6% en MLH1/PMS2 et 8,6% pour MSH6 seule. Notre étude a souligné une concordance parfaite entre l'IHC et le gène muté pour tous les patients avec un SL/SMT connu. A l'inverse, 19,4% avec des antécédents de cancer profond et un phénotype MMR déficient n'avaient pas eu de dépistage du SL/SMT. Les tumeurs sébacées étaient fréquentes chez les patients greffés d'organe et ces tumeurs avaient un phénotype MMR déficient. La p53 et le Ki67 étaient plus élevés dans les carcinomes sébacés, et semblaient être des outils intéressants pour différencier les lésions bénignes des lésions malignes, la p16 et PHH3 semblaient moins utiles. Concernant les cibles théranostiques, aucune tumeur n'exprimait ALK, tandis que plus de 95% des tumeurs exprimaient EGFR. Un marquage équivoque a été observé pour HER2 dans 14,3% des tumeurs, tandis que cMET n'était positif que dans 3,9% des tumeurs. ROS1 était positif dans presque toutes les tumeurs, soulignant les sébocytes matures.

    Conclusion : Les protéines MMR sont un outil utile pour le dépistage d'un SMT/SL à partir d'une tumeur sébacée. La p53 et le Ki67 sont intéressants pour différencier les tumeurs bénignes et malignes. Parmi les marqueurs théranostiques testés, EGFR apparaît comme une piste intéressante, tandis que la positivité constante de ROS1 pourrait être utile pour le diagnostic positif d'une tumeur sébacée. Des analyses moléculaires complémentaires (instabilité des microsatellites, analyse mutationnelle et hybridation in situ) pourront permettre de mieux conclure.

  • Survie globale et survie sans progression chez des patients atteints d'un glioblastome avec perte du chromosome 10q et hyperméthylation du promoteur du gène MGMT : étude pronostique rétrospective multicentrique (ancienne région Poitou-Charentes) entre 2016 et 2018    - Richard Sophie  -  15 avril 2019  - Thèse d'exercice

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    Contexte : Le glioblastome (GBM) est la tumeur primitive maligne du système nerveux central la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte. Le standard thérapeutique (protocole de Stupp) consiste actuellement en une résection chirurgicale optimale (lorsque cela est possible) suivi d'une radiothérapie encéphalique associée à une chimiothérapie alkylante concomitante par témozolomide (TMZ), puis de TMZ adjuvant. Il est admis par la communauté scientifique que l'inactivation épigénétique du gène MGMT par méthylation de sa région promotrice, régulant ainsi négativement son expression, est un facteur de bon pronostic et est prédictif de la réponse au traitement par TMZ. Le gène MGMT est situé sur le chromosome 10 en position q26.3 et la perte du bras long du chromosome 10 est fréquemment observée dans le GBM (70%). Il serait alors possible que, chez les patients avec une hyperméthylation du promoteur de MGMT, la perte du chromosome 10q puisse conférer une meilleure sensibilité au traitement par TMZ via la double inactivation de MGMT (1 allèle supprimé et 1 allèle méthylé). L'objectif principal de l'étude était de comparer la survie globale et la survie sans progression en fonction du statut de méthylation du promoteur du gène MGMT et du statut du chromosome 10q chez des patients atteints d'un GBM.

    Méthodes : Nous avons mené une étude rétrospective multicentrique chez des patients atteints d'un GBM et traités initialement selon le protocole de Stupp. L'étude de l'état de méthylation du promoteur du gène MGMT (par pyroséquençage) et du statut du 10q (par CGH array - array comparative genomic hybridization) a été réalisée pour chaque échantillon. Les patients ont alors été répartis en 4 groupes : patients avec méthylation du promoteur de MGMT et perte du 10q, patients avec méthylation du promoteur de MGMT et sans perte du 10q, patients sans méthylation du promoteur de MGMT et perte du 10q, et patients sans méthylation du promoteur de MGMT et sans perte du 10q.

    Résultats : Au total, 149 patients ont été inclus. La présente étude montre que la perte du chromosome 10q, associée à l'hyperméthylation du promoteur du gène MGMT, prolonge significativement la survie globale (p=0,0024) et la survie sans progression (p=0,031) des patients atteints d'un GBM traités initialement selon le protocole de Stupp. Chez les patients hyperméthylés, la perte du 10q était un marqueur de meilleur pronostic avec une médiane de survie globale supérieure de 9,5 mois par rapport aux patients hyperméthylés sans perte du 10q. A partir de 6 mois de suivi, il existait une réduction relative du risque de décès de 53% (HR=0,47 ; IC à 95% [0,14-0,96]) dans le groupe hyperméthylé avec perte du 10q par rapport au groupe hyperméthylé sans perte du 10q. De plus, cette double inactivation de MGMT permettait la sélection d'une population de patients longs répondeurs au traitement par TMZ (survie globale >30 mois), tous hyperméthylés avec perte du 10q.

    Conclusions : Notre étude est, à notre connaissance, la première à démontrer l'intérêt pronostic du statut du chromosome 10q, en association avec l'état de méthylation du promoteur du gène MGMT, chez des patients atteints d'un GBM. Nos données suggèrent que le sous-groupe moléculaire caractérisé par la perte du 10q et l'hyperméthylation du promoteur de MGMT est de meilleur pronostic et présente un bénéfice plus important au traitement par TMZ. Les résultats de notre étude peuvent être d'utilité clinique immédiate puisque le statut du 10q ainsi que l'état de méthylation du promoteur de MGMT sont systématiquement analysés en routine pour tous les patients atteints d'un GBM suivis au CHU de Poitiers.

  • Intérêt de la protéine HSP110 comme outil diagnostique et facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie dans le cancer colorectal avec instabilité microsatellitaire    - Chong-Si-Tsaon Arnaud  -  21 octobre 2018  - Thèse d'exercice

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    Le but de ce travail était d'étudier la protéine HSP110 en tant qu'outil diagnostique et facteur prédictif à la chimiothérapie, chez les patients atteints de CCR MSI de stade II et III. Notre étude multicentrique de 382 CCR MSI a montré une forte corrélation entre l'expression d'HSP110wt en IHC et la délétion d'HSP110 T17 en biologie moléculaire. Toutefois, nous n'avons pas observé de lien entre la taille de la délétion du microsatellite HSP110 T17 en biologie moléculaire et le temps jusqu'à récidive des patients atteints de CCR MSI de stade II et III, traités par chimiothérapie. Il n'a pas non plus été montré de corrélation entre l'expression d'HSP110 en immunohistochimie et le temps jusqu'à récidive de ces mêmes patients. Ainsi, HSP110 ne semble pas être un facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie dans les CCR MSI. L'analyse d'HSP110 T17 en biologie moléculaire manque de sensibilité et présente des difficultés d'interprétation ne permettant pas son utilisation en routine pour diagnostiquer une instabilité microsatellitaire.

  • Mesure des marges histologiques d'exérèse des carcinomes basocellulaires : enquête des pratiques auprès des pathologistes français    - Rimbert Johan  -  14 septembre 2018  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Le carcinome basocellulaire (CBC) est le cancer le plus fréquent dans les pays occidentaux, en particulier en France, avec un risque élevé de récidive locale. Une mesure quantifiée des marges histologiques d’exérèse des CBC est une demande récurrente de la part des cliniciens. Cependant, il n’existe aucune recommandation ni consensus international mentionnant clairement l’intérêt d’une telle mesure. Afin de mieux connaître l’importance de cette pratique, nous avons réalisé une enquête sur la mesure histologique des marges dans les CBC auprès de pathologistes français.

    Matériels et méthode : Une enquête de pratique a été élaborée sous forme d’un questionnaire. Il a été validé par 4 experts en dermatopathologie et a été réalisé sous une interface de type "Google Forms". Le lien vers l'enquête a été envoyé par courriel aux médecins spécialistes en anatomie pathologique ou en dermatopathologie, exerçant en France entre le 20 mars et le 20 mai 2018. Les résultats ont été comparés entre sous-groupes d'âge, selon le type de pratique (publique, privée ou mixte) et la spécialisation en dermatopathologie.

    Résultats : Le questionnaire a été rempli par 225 praticiens. Les marges microscopiques étaient systématiquement mesurées dans 77,3% des cas, dans certains cas seulement dans 19,6% et jamais dans 3,1% des cas. La principale raison de cette mesure était de signaler des marges insuffisantes (66,5%), du fait d’habitudes de laboratoire (45%) ou à la demande des cliniciens (43,1%). Pour 72% des répondants, les critères cliniques ou histopathologiques n'influaient pas sur leur pratique. Plus en détail, 58,7% des pathologistes ont utilisé une mesure quantitative exacte dans leur compte-rendu, 3,7% ont utilisé une information qualitative telle que «marge proche» et 37,6% ont utilisé les deux approches. L'outil le plus utilisé était la règle graduée placée sous le microscope (44,3%). Les dermatopathologistes mesuraient de manière moins systématique tous les CBC ou ne les mesuraient pas, utilisaient davantage l’oculaire micrométrique et des informations qualitatives dans leur compte-rendu.

    Conclusion : La mesure des marges histologiques des CBC est une pratique courante en France, bien qu’il n’y ait pas de recommandations à cela. Notre enquête a souligné que cela représente pour les pathologistes un moyen de préciser une marge insuffisante et la nécessité d’une reprise chirurgicale. Pour standardiser les pratiques et donc les conséquences pour la prise en charge des patients, une meilleure option pourrait être la détermination de seuils de marge basés sur des critères cliniques et histologiques, en dessous desquels les pathologistes utiliseraient le terme «R1» ou «exérèse complète avec marges insuffisantes», même si l'exérèse est complète, afin qu’un traitement complémentaire puisse être proposé au patients.

  • L'examen anatomopathologique du placenta : enquête sur les pratiques et les attentes des pathologistes et des gynécologues de la région Nouvelle-Aquitaine    - Jermidi Cynthia  -  05 juillet 2018  - Thèse d'exercice

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    Introduction : L'examen anatomopathologique du placenta (EAP) est une source importante d'informations tant sur le plan médical que médicolégal. Son exécution est limitée par les différences de pratiques parmi les gynécologues et les pathologistes et par un défaut de communication entre les deux spécialités. L'objectif de cette thèse était d'analyser les pratiques des pathologistes et des gynécologues de la Nouvelle-Aquitaine concernant l'EAP.

    Méthode : Deux questionnaires ont été mis au point, l'un destiné aux pathologistes et l'autre aux gynécologues. Ils ont été diffusés entre le 27 février et le 27 Mars 2018, par courrier électronique à 117 pathologistes et 274 gynécologues de la région Nouvelle-Aquitaine.

    Résultats : Vingt-sept pathologistes et 65 gynécologues ont répondu aux questionnaires, soit des taux de réponse de 23% et 23.7% respectivement. Les gynécologues étaient principalement intéressés par le résultat de l'EAP pour la prise en charge des grossesses ultérieures. Dans 44% des cas, ils respectaient des indications d'envoi propres à leur structure d'exercice. La note de satisfaction moyenne des gynécologues concernant la qualité des comptes rendus de l'EAP était de 2.87/4. Cette note était meilleure pour les pathologies infectieuses et dans les maternités de type 3. Cinquante-sept pour cent des gynécologues déclaraient avoir une discussion collégiale avec les pathologistes. Dix pour cent des gynécologues déclaraient avoir déjà eu recours au résultat de l'EAP au cours d'une procédure médico-légale. Un tiers des pathologistes était « rarement » satisfait des renseignements cliniques fournis lors de la réception du placenta. Les informations qui manquaient était le terme de la grossesse et les notions de pathologie fœtale et maternelle. Cinquante-neuf pour cent des pathologistes ne connaissaient pas le consensus d'Amsterdam pour l'EAP (T.Y Khong 2016), et 90% étaient intéressés par un modèle de compte rendu standardisé.

    Discussion : Malgré un faible taux de réponse, cette enquête révèle l'intérêt d'indications admises à grande échelle pour l'EAP, d'une harmonisation des habitudes des pathologistes et d'un dialogue entre pathologistes et gynécologues. Le consensus d'Amsterdam peut améliorer la standardisation des comptes rendus mais reste peu diffusé parmi les pathologistes. À l'issu de ce travail, nous fournissons un modèle de compte rendu standardisé basé essentiellement sur les recommandations d'Amsterdam.

  • Détection du cancer colorectal par la biopsie liquide : étude DECALIB    - Junca Audelaure  -  25 octobre 2017  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Le dépistage du cancer colorectal (CCR) est primordial, mais seul 30% de la population française participe au test de recherche de saignement occulte, la nature du prélèvement par recueil de selles restant contraignante. Dans la carcinogénèse colorectale, il existe une filiation polypes adénomateux en dysplasie de bas grade/haut grade puis en cancer. Les mutations des oncogènes RAS et de BRAF apparaissent dès le stade d'adénome. La « biopsie liquide » permet, par une simple prise de sang, de quantifier et d'étudier l'ADN circulant. Elle permet à la fois la quantification de l'ADN total circulant et de l'ADN tumoral circulant (ADNct) portant une anomalie moléculaire spécifique d'une tumeur. L'étude DECALIB avait pour objectif principal d'évaluer la performance diagnostique de l'ADNct pour détecter un CCR et/ou des adénomes avancés (AA).

    Patients et Méthodes : Au total 130 patients à risque de lésions colorectales, ayant bénéficié d'une coloscopie, ont été inclus et répartis en 4 groupes : 20 CCR, 39 AA, 31 adénomes et/ou polypes hyperplasiques (A/PH) et 40 sans lésion colorectale (groupe «normaux»). Les mutations de KRAS (codons 12 et 13) et BRAF (mutation p.V600E) ont été recherchées sur toutes les lésions colorectales réséquées. A partir d'un prélèvement sanguin juste avant la coloscopie, l'ADN total circulant a été quantifié. De l'ADNct KRAS 12 13 et BRAF V600E a été recherché par PCR digitale (ddPCR), technique sensible et hautement spécifique. Les anomalies moléculaires détectées dans le sang circulant ont été comparées à celles présentes dans la tumeur pour déterminer la performance du test (sensibilité et spécificité de l'ADNct pour détecter des lésions colorectales).

    Résultats : Concernant les taux d'ADN total circulant, ils étaient plus élevés uniquement dans le groupe «CCR» (15,3 ng/ml) par rapport au groupe «normaux» (9,1 ng/ml) (p<0,01). De l'ADNct (KRAS ou BRAF muté) a été détecté pour 9/20 CCR (sensibilité 45,0%), 1/39 AA (2,6%) et aucun A/PH. Parmi les 20 CCR, 12 étaient mutés dans la tumeur (60,0%), 45,0% avec une mutation KRAS 12-13 et 15,0% avec une mutation BRAF V600E. De l'ADNct a été détecté pour 9 des 12 CCR mutés dans la tumeur (sensibilité de 75,0%). Tous les patients avec un CCR muté de stades II à IV avaient de l'ADNct détectable (n=8/8) alors qu'un seul patient avec un CCR muté de stade 0 avait de l'ADNct détectable (n=1/4). Parmi les 39AA, 23 patients avaient au moins une mutation sur un AA soit 15 avec une mutation KRAS (38,5%) et 8 avec une mutation BRAF V600E (20,5%). Parmi ces patients, de l'ADNct a été détecté dans le plasma pour 1 des 23 AA mutés (sensibilité de 4,3%). Parmi les 31 A/APH, 12 patients avaient au moins une mutation KRAS sur au moins 1 polype (38,7%) et 7 avaient au moins un polype muté BRAF V600E (22,6%). Il n'a pas été détecté d'ADNct dans le plasma des groupes «A/PH» et «normaux». La sensibilité de cette étude pour dépister un CCR ou un AA était de 28,5% en ne considérant que les lésions mutées. Tous les patients avec de l'ADNct détectés dans le plasma avaient une mutation au sein de la tumeur (spécificité de 100%). La valeur prédictive positive était de 100% (n=10/10) et la valeur prédictive négative était de 59,2% (n=71/120).

    Conclusion : A notre connaissance, il s'agit de la première étude évaluant la ddPCR dans le dépistage du CCR et/ou AA. Notre étude met en évidence que l'ADNct est sensible et spécifique pour la détection du CCR avancé, mais pas pour les carcinomes in situ ni les adénomes avancés. L'identification de nouveaux marqueurs est nécessaire pour augmenter la sensibilité de détection de l'ADNct pour dépister les adénomes avancés. La combinaison d'analyse de mutations et de méthylations est une piste intéressante.

  • Déficit de consultation en oncogénétique pour le dépistage du syndrome de Lynch dans la région Poitou-Charentes : une analyse des pratiques à l'aide d'un formulaire de type Connaissances - Attitude – Pratique    - Chanet Marie  -  26 juin 2017  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Le syndrome de Lynch (SL), maladie autosomique dominante prédisposant à de nombreux cancers est reconnue depuis plus d'un siècle. De multiples études font état d'un diagnostic encore sous optimal. Nous avons d'abord voulu démontrer la réalité du déficit en consultation d'oncogénétique dans ce cadre dans la région Poitou-Charentes. Puis nous avons tenté d'appréhender la responsabilité médicale dans le sous diagnostic du SL.

    Méthode : Nous avons appliqué les critères d'éligibilités à la consultation d'oncogénétique proposés par l'INCa, à l'ensemble des patients ayant eu un test d'instabilité des microsatellites sur la plateforme de cancérologie biologique du CHU de Poitiers de 2012 à 2014, et avons vérifié si les patients suspects en avaient bénéficié. Ensuite, à l'aide d'un questionnaire de type CAP (Connaissance, Adaptation et Pratique), nous avons évalué les connaissances et pratiques des médecins spécialistes de la région dans le cadre du SL.

    Résultat : 69 patients étaient éligibles à une consultation génétique. 30 l'ont eu dont 11 porteurs du SL. Sur 324 médecins sollicités, 48 ont rempli le questionnaire. 4 (9%) avaient une parfaite connaissance des critères devant amener à la réalisation des tests de dépistages. 30 (63%) savaient interpréter leurs résultats. Au total, 3 praticiens seulement (6%) n'ont fait aucune erreur.

    Discussion : Il existe un important sous diagnostic du SL dans la région Poitou-Charentes. Une responsabilité médicale est indéniable avec un manque de connaissances portant sur le pré-analytique (sélection des patients) comme le post-analytique (interprétation des tests de dépistages). Une dissolution des responsabilités était également objectivée. Plusieurs solutions, issues de la littérature internationale, peuvent être proposées : dépistage universel, signalisation des cas suspects par les laboratoires et implication des conseillers en génétique.

  • Analyse des fibres amyéliniques par la biopsie cutanée : étude des corrélations avec la biopsie de nerf périphérique et avec le SUDOSCAN    - Stevens Mathilde  -  28 septembre 2016  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Les fibres amyéliniques assurent l'innervation de la sensibilité thermo-algique et du système nerveux autonome : leur atteinte est à l'origine des douleurs neuropathiques (DN) et de la dysautonomie. La biopsie cutanée est un examen accessible et réalisé en routine qui explore ces fibres en les quantifiant. La biopsie de nerf sensitif, plus invasive, permet également d'analyser ces fibres amyéliniques mais ne peut être répétée. Enfin, plus récemment, le SUDOSCAN évalue la fonction sudorimotrice de façon rapide et indolore.

    Objectifs : Très peu d'études ayant comparé ces techniques en détails, nous avons décidé de rechercher l'existence de corrélations entre la biopsie cutanée et la biopsie de nerf sensitif, et entre la biopsie cutanée et le SUDOSCAN, dans l'analyse des fibres amyéliniques.

    Matériel et méthodes : Deux études rétrospectives ont été menées en parallèle. La première chez des patients présentant une polyneuropathie avec des DN associées et pour lesquels il avait été réalisé, dans un même temps et sur la même jambe, une biopsie de nerf sural et des biopsies cutanées (proximale et distale). La deuxième chez des patients souffrant de DN et/ou de dysautonomie pour lesquels une biopsie cutanée (proximale et distale) et un SUDOSCAN avaient été réalisés. Nous avons d'une part comparé la densité des fibres nerveuses sensitives intra-épidermiques (FNIE) en microscopie optique (MO) à la densité des fibres amyéliniques (FAN) dans le nerf en microscopie électronique, et d'autre part comparé la densité des fibres nerveuses autonomiques innervant les glandes sudoripares (FNGS) en MO puis des FNIE aux conductances cutanées électrochimiques (CCE) du SUDOSCAN.

    Résultats : Première étude : 33 patients ont été inclus. Il n'a été observé qu'une tendance à la corrélation entre les densités de FNIE et de FAN, et il y avait plus de comptes anormaux dans la peau que dans le nerf. Enfin, des anomalies qualitatives étaient observée dans le nerf chez tous les cas ayant une densité de FAN anormale et dans quatre cas avec une densité normale. Deuxième étude : 63 patients ont été inclus. Une corrélation faible mais significative a été observée entre les FNGS et les CCE, ainsi qu'une concordance significative entre la biopsie de peau et le SUDOSCAN. La corrélation et la concordance étaient moins fortes entre les FNIE et les CCE.

    Conclusion : La biopsie de peau et la biopsie de nerf sont complémentaires et ne peuvent se substituer l'une à l'autre. La biopsie de peau semble être un outil intéressant pour le suivi des neuropathies longueur-dépendantes. Le SUDOSCAN est bon moyen d'explorer les fibres amyéliniques autonomiques et apporte des informations sur leur intégrité fonctionnelle, qui n'est pas toujours liée à une perte en fibres. Des marqueurs cutanés plus fonctionnels augmenteraient la performance de la biopsie de peau. Enfin, la biopsie de nerf reste l'examen le plus complet dans l'exploration des fibres amyéliniques (analyse qualitative et quantitative) mais ne sera jamais un outil de suivi.

  • Hétérogénéité des mutations dans le cancer colorectal    - Jeantet-Laurent Marion  -  12 décembre 2014  - Thèse d'exercice

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    Objectif : En clinique, les patients ayant un cancer colorectal (CCR) RAS sauvage (Rat Sarcoma viral oncogen homolog) sont traités par anticorps anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Cependant un certains nombre de patients ne répondent pas au traitement. Pour identifier une des causes possibles, nous avons cherché les mutations de la voie de signalisation RAS et analysé leur distribution au sein de la tumeur initiale, du ganglion et de la métastase.

    Matériels et Méthode : 18 patients ont été inclus rétrospectivement. 81 sélections tumorales ont été effectuées selon la stadification pTNM. 70 en tumeur initiale, 10 en ganglions métastatiques et 1 en métastase à distance. Après extraction de l'ADN de chaque sélection tumorale, une analyse par pyroséquençage des produits de PCR (Polymerase Chain Reaction) a été réalisée pour les mutations KRAS, NRAS et BRAF.

    Résultats : 53 sélections tumorales étaient mutées KRAS, 9 NRAS et 2 BRAF. Une hétérogénéité intra-tumorale est retrouvée chez 7 patients (39%). Une hétérogénéité entre la tumeur initiale et la métastase ganglionnaire ou à distance est retrouvée chez 6 patients (33%). Au total 8 patients ont une hétérogénéité tumorale (44%). De plus, 4 patients possédaient plusieurs clones tumoraux mutés au sein de la même zone tumorale (22%).

    Conclusion : Nos résultats montrent qu'une importante proportion des CCR présente une hétérogénéité mutationnelle RAS. Cette observation pourrait avoir des implications importantes dans l'utilisation de la thérapie ciblée et l'adaptation du traitement face à la progression de la maladie.

  • Étude de la fixation glomérulaire de l'anticorps anti-C4d en pathologie du greffon rénal    - Delpech Céline  -  27 juin 2014  - Thèse d'exercice

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    Introduction : La fixation linéaire diffuse de l'anti-C4d au niveau des capillaires péritubulaires (CPT) est un marqueur spécifique du rejet Ac-médié (RACM), mais cependant peu sensible, conduisant la classification de Banff actuelle à introduire la notion de RACM C4d CPT-. Une fixation segmentaire et focale sur les capillaires glomérulaires (CG) est souvent observée, représentant un témoin positif interne; mais la signification d'une fixation diffuse intense et linéaire (DIL) glomérulaire a été peu étudiée. Dans cette étude, la fixation diffuse de l'anti-C4d au niveau des CPT et des CG a été évaluée, et corrélée avec les lésions histopathologiques, les données clinico-biologiques, la présence d'Ac anti-HLA donneur spécifique (ADS) et avec l'évolution. Matériel et Méthodes : La présence du C4d sur les CPT et les CG a été étudiée à partir de 120 ponction-biopsies de greffon rénal (PBR) réalisées après 3 mois, sur coupes à congélation avec l'Ac monoclonal anti-C4d en immunofluorescence. Deux groupes ont été déterminés, en fonction de la fixation classique, segmentaire et focale de l'anti-C4d sur les CG (groupe CG Témoin) ou de la fixation DIL sur les CG (groupe CG DIL). Les lésions histopathologiques ont été évaluées selon les critères de Banff. Les ADS ont été détectés par technique sensible Luminex. La perte de greffon a été définie par le retour en dialyse. Résultats : La fixation CG DIL est observée chez 34 patients, et la fixation CG Témoin chez 86 patients. Une fixation de l'anti-C4d au niveau des CPT est notée chez 6 patients, dont 5 avec une fixation CG DIL. Par rapport au groupe CG Témoin, les biopsies CG DIL sont réalisées plus tardivement (80,3 ± 47,4 mois vs 38,5 ± 43,2, p< 0,0001) et sont associées à une protéinurie plus élevée à la date de la PBR (p<0,0001). L'aspect CG DIL est fortement associé avec les scores de Banff cg, mm, g, cpt, cv (p<0,0001) et ci (p=0,025). Au moment de la PBR, les ADS sont détectés chez 62% des patients CG DIL vs 24% des patients CG Témoin (p=0,0002) avec une prédominance d'anti-Classe II. Les 3 patients présentant les critères actuels du RACM chronique actif C4d CPT+ ont un C4d CG DIL. Le C4d CG DIL est également observé chez 15/18 cas (83%) des RACM chronique actif C4d CPT-. Parmi les autres cas C4d CG DIL sans les critères actuels du RACM chronique (16/99 cas), 13 ont des lésions de glomérulopathie d'allogreffe (GCA) sans ADS, avec un C4d CPT-, et un score g+cpt≥2. Au recul, le groupe C4d CG DIL présente une dégradation significative de la fonction rénale (p=0,0002) et la survie du greffon à 5 ans post-PBR est significativement diminuée dans le groupe C4d CG DIL (log rank = 0,0072) par rapport au groupe C4d CG Témoin. Conclusion : La fixation C4d CG DIL est associée avec les différents critères histopathologiques et immunologiques actuels du RACM chronique actif, et diminue la survie du greffon à long terme. En tenant compte du C4d glomérulaire DIL, nous multiplions par 6 la proportion de RACM chronique C4d+, et améliorons la sensibilité de ce marqueur. La fixation C4d CG DIL permet également de rapporter à un mécanisme anticorps-médié les lésions de GCA C4d CPT- même en l'absence d'ADS détectable.

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