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Médecine. Dermatologie et vénéréologie

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  • Incidence des cancers cutanés chez les patients transplantés rénaux traités par monothérapie ciclosporine au long cours : une étude rétrospective au CHU de Poitiers    - Contou-Carrère Stéphanie  -  20 octobre 2017  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Les cancers non mélaniques sont les tumeurs les plus fréquentes chez les patients transplantés rénaux. En Europe leur incidence atteint plus de 74% après 30 ans de greffe. La majorité des tumeurs rencontrées sont les carcinomes épidermoïde (CSC), et les carcinomes basocellulaires (CBC). Ils représentent à eux seuls 95% des cancers cutanés et 40% des cancers solides post greffe. Ils sont responsables d'une importante morbi-mortalité. Le risque de développer un CSC est 60-100 fois plus élevé chez les patients greffés rénaux que dans la population générale. L'augmentation de la carcinogenèse chez ces patients est multifactorielle associant des facteurs génétiques et environnementaux. Parmi ces facteurs externes, le traitement immunosuppresseur joue un rôle majeur dans l'augmentation du risque de néoplasie. L'impact de l'allégement l'immunosuppression chez les transplantés rénaux à faible risque de rejet et sevrés en corticostéroïdes a été peu étudié. Objectifs : L'objectif principal est d'évaluer l'incidence des cancers cutanés non mélaniques chez les transplantés rénaux traités par monothérapie ciclosporine (groupe MT) au long cours, en comparaison avec ceux traités par bi-trithérapie immunosuppressive (groupe BT). Le groupe échec monothérapie(EM) correspond aux patients ayant eu entre 2 et 5 ans d'allégement en analyse per-protocole. Les objectifs secondaires de l'étude sont d'évaluer la survie du patient du greffon, l'incidence des rejets, des cancers solides et hématologiques, et de rechercher un lien entre cancer cutané et cancer solide. Résultats : 431 patients avec un suivi moyen de 12 ans post greffe sont inclus dans l'étude. 23,4 % des patients de l'étude ont eu au moins un cancer cutané, 16% un CBC : 11,6% du groupe BT, 13.6% du groupe EM et 26% du groupe MT. Le délai moyen entre la greffe et l'apparition d'un premier CBC est de 9,9 +/-6,7 ans sans différence entre les groupes. Les CBC sont plus nombreux dans le groupe MT que dans le groupe BT avec une incidence en ITT de 3,2%/an à 10ans de greffe et 3,4%/an à 15ans, contre 1,04%/an et 1,3%/an. 12,4% des greffés ont eu un CSC : 17.3% du groupe MT, 10.9% du groupe BT et 9% du groupe EM. Le délai moyen entre la greffe et le premier CSC est de 8,3+/-5,9 ans, sans différence significative entre les groupes. L'incidence des CSC en ITT est de : 1,2%/an à 10ans et 1,8%/an à 15 ans pour le groupe MT et 1.4%/an et 1.7%/an dans le groupe BT. Le ratio CSC/CBC = 0. 74. Le ratio CSC/CBC du groupe MT <1 durant toute la durée de suivi, et égal à1.2 à 15 ans dans le groupe BT. 25% des patients ont eu un cancer d'organe ou hématologique : 1,8% à 1 an, 7,5% à 5ans et 22,5% à 25ans. Avoir eu un cancer cutané n'augmente pas le risque d'avoir un cancer solide ou une hémopathie. 3 patients du groupe BT ont eu un mélanome. La durée de vie moyenne du greffon en ITT est en MT de 23 ans et 18 en BT (p=0.004), la durée de vie moyenne des patients est de 15,9 ans : 21 ans en MT et 17 ans en BT (p=0.021). La durée de vie des patients et du greffon est significativement meilleure dans le groupe MT. 74% des rejets ont eu lieu dans le groupe BT. Conclusion : Les survies du patient et du greffon sont meilleures en monothérapie CsA dans une population à faible risque immunologique. L'incidence des CSC n'est pas significativement différente comparé au groupe BT, et le rapport CSC/CBC reste inférieur à 1 à 15 ans dans le groupe MT, alors qu'il est de 1.2 dans le groupe BT. L'ensemble de la cohorte semble avoir bénéficié de l'allégement de l'immunosuppression.

  • Efficacité et tolérance de la photothérapie dynamique dans le traitement de la maladie de Paget vulvaire : une étude multicentrique rétrospective    - Rioli Diane-Iris  -  05 octobre 2017  - Thèse d'exercice

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    Contexte : La maladie de Paget extra-mammaire est une forme rare d'adénocarcinome intraépithelial. Elle a son propre potentiel invasif, et est parfois associée à un cancer à distance. Le traitement standard est la chirurgie, mais elle est associée à un fort taux de récidive, et conduit à une morbidité importante au niveau anatomique, fonctionnel et sexuel. Des études dans la littérature scientifique ont montré l'intérêt du traitement par photothérapie dynamique (PDT) dans cette indication.

    Objectif : Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et la tolerance de la PDT chez des patientes souffrant de maladie de Paget vulvaire. Matériels et méthodes: Une étude rétrospective a été conduit sur toutes les patients souffrant de maladie de Paget vulvaire traitées par PDT dans 6 hôpitaux de la région Grand-Ouest en France. Les données cliniques, histologiques, l'histoire de la maladie, les fréquences de PDT, les procédures analgésiques, la tolérance et la réponse clinique étaient reportés.

    Résultats : Treize patients ont été inclus, avec un âge médian de 70,1 ans. Dix patientes avaient une maladie de Paget vulvaire in situ, et 3 avaient un envahissement dermique. Toutes les séries de PDT étaient effectuées avec la même source lumineuse et le même agent photosensibilisant. Une réponse complète était notée chez 2 patientes (15%), et une réponse partielle chez 5 patientes (38%). Cinq patientes (38%) présentaient une maladie stable et 1 (17%) une aggravation de la maladie. Dix des treize patientes ont eu une évaluation de la douleur après le geste. Chez 6 d'entre elles (60%), la douleur était décrit comme modérée à intense.

    Conclusion : La PDT semble être une option thérapeutique intéressante pour les patientes souffrant de maladie de Paget vulvaire, avec un taux de réponse similaires à ceux des autres thérapeutiques recommandées, comme la chirurgie et l'imiquimod. Il est cependant nécessaire d'harmoniser les protocoles et la prise en charge de la douleur.

  • Étude des effets indésirables cutanés retardés des Immunoglobulines polyvalentes humaines dans une population de patients de neurologie atteints de polyradiculoneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique    - Walter Amélie  -  21 avril 2017  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Les immunoglobulines intraveineuses sont utilisées à haute dose pour traiter des maladies auto-immunes et inflammatoires. Des effets indésirables cutanés retardés, rares et potentiellement sévères, ont été rapportés, en particulier chez des patients ayant une indication neurologique. Nous avons étudié des patients atteints de polyradiculoneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique ayant reçu des immunoglobulines intra-veineuses. Notre objectif principal était de connaitre la fréquence de ces réactions cutanées retardées. Nos objectifs secondaires étaient l'étude sémiologique de ces réactions et la recherche des potentiels facteurs de risque de réaction.

    Méthodes : Les patients majeurs de neurologie du Centre Hospitalo-Universitaire de Poitiers atteints de polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques et ayant reçu des immunoglobulines intra-veineuses entre le 1er janvier 2014 et le 1er novembre 2016 ont été étudiés de façon rétrospective.

    Résultats : Soixante-douze patients ont été inclus, le sex ratio était de 15 femmes pour 57 hommes et l'âge moyen de 67,3 ans. L'incidence des effets cutanés retardés liés aux immunoglobulines intra-veineuses était de 30,6%. Près de 70% des cas avaient présenté un eczéma, parfois associé à une dyshidrose (14%) ou parfois une dyshidrose seule (14%). Un psoriasis ou une dyshidrose préexistante à la mise sous immunoglobulines intra-veineuses était un facteur de risque significatif de développer une réaction cutanée retardée (OR=5,81 IC [1,41-24,01], p=0,015). La présence d'anticorps anti-gangliosides était également un facteur de risque (OR=4,18 IC [1,06-16,48] p=0,04).

    Conclusion : Les réactions eczématiformes sont un effet secondaire fréquent des IgIV. C'est la première fois que des facteurs de risque sont identifiés. D'autres études seront nécessaires pour les confirmer.

  • Étude rétrospective d'une série de pemphigus paranéoplasiques dans le Poitou-Charentes    - Fournet Marine  -  21 avril 2017  - Thèse d'exercice

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    Contexte : Le pemphigus paranéoplasique (PPN), est une maladie très rare, de mauvais pronostic associant un pemphigus, particulier par certains critères cliniques, immunologiques et histologiques, à une néoplasie.

    Méthodes : Nous avons rétrospectivement analysé les dossiers de patients présentant un PPN dans la région Poitou-Charentes entre 2000 et 2015.

    Résultats : Sept patients présentaient 9 néoplasies (un lymphome, un mélanome et 7 carcinomes) diagnostiquées de 4 mois avant à 25 mois après l'apparition de lésions cutanées (6/7) et/ou muqueuses (6/7) polymorphes. L'examen histologique révélait une acantholyse épidermique (7/7), des nécroses kératinocytaire (4/7), et une dermite lichénoïde d'interface (5/7). On mettait en évidence des dépôts d'IgG et de C3 intercellulaires ou le long de la jonction dermo-épidermique en immunofluorescence (IF) directe (7/7), des anticorps anti-substance intercellulaire en IF indirecte sur vessie de rat (4/6), un immunotransfert reconnaissant les cibles du PPN (2/4). La durée du suivi allait de 1-132 mois, la survie à 1 an était de 85,7%.

    Discussion : Les présentations cliniques et histopathologiques observées chez nos patients sont polymorphes, avec un chevauchement entre les manifestations cliniques et histologiques de PPN et de pemphigus classique. Le pronostic est meilleur dans notre série que dans la littérature. Les néoplasies associées sont diverses. Il semble y avoir des associations fortuites de pemphigus à des néoplasies, de meilleur pronostic que les véritables PPN. Un nouveau consensus pour les critères diagnostiques du PPN est nécessaire, qui aiderait les praticiens à mieux diagnostiquer le PPN et créer des séries homogènes pour des études pronostiques ou des essais thérapeutiques.

  • Implication de TRAP1 dans le mélanome cutané primitif    - Boutin Damien  -  05 octobre 2016  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Récemment, de nouveaux traitements ont révolutionné le paysage thérapeutique du mélanome métastatique. Cependant, les rechutes et les non-répondeurs restent encore trop fréquents. Tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1) est une molécule chaperonne de la famille des HSP90 qui joue un rôle anti-apoptotique, pro-prolifératif et de maintien de l'homéostasie cellulaire au sein de nombreux cancers. Depuis peu, un traitement anti-TRAP1, le Gamitrinib, a montré son efficacité sur des cellules tumorales in vitro et in vivo. Nous avons voulu caractériser l'implication de TRAP1 dans le mélanome cutané primitif.

    Matériels et méthodes : Nous avons réalisé une étude rétrospective sur des cas de mélanomes cutanés primitifs diagnostiqués au CHU de Poitiers. L'expression de TRAP1 a été évaluée en immunohistochimie sur plusieurs fragments de chaque tumeur en utilisant la technique de TMA (Tissue MicroArray). L'intensité du marquage de TRAP1 a été classée en absent ou faible (score 0) et modéré à fort (score 1). Les données cliniques et histologiques de chaque patient ont été répertoriées. La corrélation entre l'expression de TRAP1 et différents critères pronostiques ainsi que la survie globale et sans récidive, a été analysée en uni- et multivarié.

    Résultats : Une série de 183 cas de mélanomes cutanés primitifs a été étudiée. TRAP1 était surexprimé dans 83 cas (45,4%) et corrélé à un indice de Breslow élevé (p<0.001), à la présence d'une ulcération (p<0.001), à un index mitotique élevé (p<0.001) et à un stade AJCC avancé (p<0.001). L'intensité du marquage de TRAP1 était également associée à la survie sans récidive (p<0.001) et à la survie globale (p=0.002). Lorsque le compte mitotique était supérieur à 1/mm², l'analyse multivariée montrait une tendance de survie sans récidive plus courte lorsque TRAP1 était surexprimé (p=0.06). Enfin, dans un sous-groupe de patients pour lesquelles la recherche de mutations BRAF avait été réalisée, il n'était pas retrouvé de lien entre TRAP1 et mélanome muté BRAF.

    Discussion : TRAP1 est un biomarqueur intéressant, significativement surexprimé dans les mélanomes cutanés primitifs invasifs et corrélé à de nombreux critères pronostiques comme l'indice de Breslow, l'ulcération et le compte mitotique. Au regard de sa biologie, de sa corrélation avec un stade AJCC avancé et une survie globale et sans récidive plus courte, TRAP1 pourrait être une cible thérapeutique intéressante dans le mélanome métastatique. L'évaluation de TRAP1 par immunohistochimie semble être une technique simple et fiable et pourrait être proposée avant la prescription d'un anti-TRAP1 comme le Gamitrinib.

  • Mycosis fongoïdes historiques    - Cossart Christopher  -  22 septembre 2016  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Les mycosis fongoïdes sont des lymphomes T cutanés le plus souvent indolents, pouvant évoluer sous forme de macules ou de plaques peu infiltrées sur de nombreuses années. Rares sont les patients consultant à un stade d'emblée tumoral de la maladie. Notre étude visait à caractériser les données sociologiques, cliniques, histologiques et thérapeutiques des patients consultant pour la première fois à un stade tardif et avancé de la maladie (formes dites " historiques").

    Matériel et méthodes : Nous avons mené une étude rétrospective de 2005 à 2015 de tous les patients atteints de mycosis fongoïdes consultant pour la première fois à un stade tumoral, auprès d'un des membres du Groupe Français d'Etude des Lymphomes Cutanés (GFELC). Les patients atteints d'un mycosis fongoïde en rupture de suivi de plus de 2 ans, et consultant à un stade tumoral ont aussi été inclus. Les caractéristiques cliniques, histologiques, biologiques, et de l'environnement psycho-social de chaque patient ont été relevées à l'aide d'un questionnaire et en analysant les dossiers cliniques.

    Résultats : Huit patients, 4 hommes et 4 femmes, âgés de 35 à 87 ans (moyenne 58,4 ans) ont été inclus. Dans 7 cas, il existait un contexte d'isolement social et 3 patients avaient des troubles psychiatriques. Cliniquement, les 8 malades avaient de vastes ulcérations, et dans 4 cas une érythrodermie. Dans tous les cas, il s'agissait de mycosis fongoïdes transformés. Six patients sont décédés, cinq patients d'un sepsis. Sept patients avaient aussi une dénutrition caractérisée par une hypoalbuminémie.

    Discussion : Les formes historiques de mycosis fongoïdes restent toujours d'actualité au vingt-et-unième siècle. Elles sont en lien avec un isolement social et/ou des troubles psychiatriques. Leur pronostic est réservé, par rapport aux patients avec un MF de stade identique. La dénutrition et les surinfections sont apparues comme un frein à la prise en charge thérapeutique.

  • Incidence et sévérité de l'atteinte rénale au cours des vascularites leucocytoclasiques à dépôts d'IgA : une étude rétrospective de 2000 à 2014 sur 269 patients    - Duboys Stéphanie  -  27 octobre 2015  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Le rôle pronostique des dépôts vasculaires d'immunoglobulines observés en immunofluorescence directe (IFD) au cours des vascularites leucocytoclasiques (LCV) reste mal compris. Les dépôts d'immunoglobuline A (IgA) pourraient être prédictifs d'une atteinte rénale. Afin de déterminer le lien entre ces dépôts et une atteinte systémique dans les LCV, nous avons réalisé une étude rétrospective sur tous les cas de LCV confirmés histologiquement entre 2000 et 2014.

    Matériel et Méthodes : Dans un premier temps, nous avons comparé les patients avec une IFD positive avec les patients avec une IFD négative, puis les patients avec des dépôts d'IgA avec dans un premier temps ceux ayant une IFD positive mais sans dépôts d'IgA puis avec tous les autres patients. Les patients avec un diagnostic de purpura rhumatoïde retenu selon les critères EULAR et CHCC ont été comparés avec ceux atteints de LCV avec dépôts d'IgA mais ne suivant pas ces critères. Enfin, les cas avec une IFD négative ont été analysés et comparés avec ceux ayant une IFD positive mais sans IgA.

    Résultats : Parmi les 753 cas répertoriés de LCV, 269 avaient eu une IFD et nous disposions de leurs données cliniques: 209 (77,7%) avaient une IFD positive et 135 (64,6%) avaient des dépôts d'IgA. Parmi ces derniers, 50 avaient un purpura rhumatoïde. La présence de dépôts d'IgA était significativement associée à un âge plus jeune (p=0.03), à un épisode récent d'infection (p=0,03). Ces patients avaient plus d'atteinte rénale (p=0.021), avec plus d'hématurie (p=0,039), alors que la survenue d'une insuffisance rénale était similaire dans les groupes. La présence d'IgM n'avait pas impact sur l'atteinte rénale. Les sous-groupes de patients avec un purpura rhumatoïde et ceux avec uniquement une LCV avec dépôts d'IgA étaient similaires, y compris concernant l'atteinte rénale. Enfin, les cas avec une IFD négative étaient comparables aux patients avec des dépôts d'IgA, mais avaient moins d'atteinte rénale.

    Conclusion : Notre étude montre que les patients ayant une LCV et des dépôts vasculaires d'IgA ont une vascularite plus sévère, avec une atteinte rénale plus fréquente. L'IFD devrait donc être systématiquement réalisée devant toute suspicion clinique de LCV. Nos résultats suggèrent aussi que le purpura rhumatoïde et la LCV à IgA correspondent à la même entité.

  • Le pourcentage d'allèles mutés du gène BRAF dans le mélanome cutané a-t-il un impact pronostique et thérapeutique ?    - Charles Sophie  -  16 septembre 2015  - Thèse d'exercice

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    Introduction : L'impact du taux d'allèles mutés du gène BRAF (BRAF-M%) sur la réponse thérapeutique aux BRAFi a été mis en évidence dans une étude antérieure. Nous avons voulu savoir si BRAF-M% dans un échantillon tumoral chez des patients atteints de mélanome tous stades confondus, pouvait avoir un impact pronostique sur la survie globale et la survie sans récidive, et sur la réponse thérapeutique aux BRAFi.

    Matériel et méthodes : Tous les patients atteints de mélanome, tous stades confondus, ayant eu une recherche de statut mutationnel du gène BRAF au sein de leur prélèvement de Janvier 2012 à Février 2015 ont été inclus. Le statut mutationnel et le pourcentage d'allèles mutés ont été déterminés par pyroséquençage. Un sous-groupe de patients ayant des tumeurs contenant plus de 50% de cellules tumorales a été analysé.

    Résultats : Dans notre étude, 43% des patients présentaient une mutation du gène BRAF. Malgré des résultats non significatifs, nous avons mis en évidence une tendance à une plus mauvaise survie globale (SG) et à une plus mauvaise survie sans récidive (SSR) lorsque le BRAF-M% était supérieur à 30% dans les tumeurs primitives contenant plus de 50% de cellules tumorales (SG p = 0,52 ; SSR p = 0,67). De même, nous avons montré, une tendance à une meilleure réponse aux BRAFi à trois mois de traitement lorsque BRAF-M% était élevé (60.1%, p = 0.20).

    Conclusion : Nous n'avons montré aucune corrélation significative entre le BRAF-M% et les SG et SSR mais des tendances ont été mises en évidence. Le BRAF-M% pourrait être un facteur pronostique de bonne réponse thérapeutique lorsqu'il est élevé.

  • Etude de l'intérêt pronostique de la régression et de l'infiltrat inflammatoire histologiques au cours du mélanome : à propos de 134 cas    - Dubois Gomez Anaëlle  -  05 novembre 2014  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Le mélanome est le cancer cutané le plus agressif. Son incidence est croissante ces dernières décennies. Le phénomène de régression atteint 10 à 35% des mélanomes.
    Le but de notre étude était d'évaluer l'intérêt pronostique de la régression histologique.

    Matériel et méthodes : Cette étude rétrospective monocentrique a été réalisée de janvier 2008 à juillet 2013. Les patients inclus présentaient un mélanome diagnostiqué pendant cette période.

    Résultats : 134 mélanomes ont été inclus dont 61 hommes et 73 femmes. Treize, soit 9.7%, avaient des signes de régression histologique. Il s'agissait de 12 SSM (superficial spreading melanoma = mélanome à extension superficielle) et un mélanome lentigineux acral. Le sex ratio était de 1.6. Trente-deux présentaient un infiltrat inflammatoire histologique soit 23.9%, le sex ratio était de 1.6. L'épaisseur moyenne était de 1.72 mm pour les mélanomes régressifs, 3.04 mm pour ceux avec infiltrat inflammatoire histologique et 3.13 mm pour les autres mélanomes. Il n'y avait pas d'association significative entre la présence d'une régression ou d'un infiltrat inflammatoire et la positivité du GS (ganglion sentinelle), le risque métastatique ou le risque de décès. En revanche, on retrouvait une association significative entre un indice de Breslow élevé et une positivité du GS, le risque métastatique ou de décès. Le sexe masculin était également un facteur de risque de métastase et de rechute.

    Conclusion : cette étude et une analyse de la littérature semblent montrer que le phénomène de régression et la présence d'un infiltrat inflammatoire histologiques ne sont pas des facteurs pronostiques à prendre en compte dans la prise en charge du mélanome.

  • Prévalence des comorbidités et évaluation de la qualité de vie dans la maladie de Verneuil    - Naji Mounia  -  27 octobre 2014  - Thèse d'exercice

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    Introduction : La maladie de Verneuil (MV) est une pathologie inflammatoire chronique, suppurative et sclérosante des régions où se localisent les follicules pilosébacés et les glandes apocrines (axillaires et ano-génitales principalement). Les études confirment une prévalence élevée de comorbidités cardiovasculaires chez les patients atteints de maladies inflammatoires comme le psoriasis mais cela est encore peu décrit pour la MV. Par ailleurs, une maladie chronique et douloureuse implique un retentissement psychologique et socio-professionnel parfois sous-évalués.

    Objectif : Notre objectif principal était d'évaluer la prévalence de ces comorbidités chez les patients atteints de MV, en les corrélant à la sévérité. Notre objectif secondaire était d'évaluer leur qualité de vie et le syndrome dépressif, en les corrélant au sexe et à la sévérité.

    Méthode : Une étude épidémiologique transversale de sept mois a été menée au centre hospitalo-universitaire de Poitiers, incluant les patients présentant un diagnostic de MV approprié. Chaque patient recevait le questionnaire d'évaluation des comorbidités cardiovasculaires qu'il remplissait avec le médecin, le questionnaire d'évaluation de la qualité de vie (DLQI) et l'échelle de dépression de Hamilton qu'il remplissait seul.

    Résultats : Trente- huit patients ont été inclus, avec un sex-ratio de un pour deux et un âge moyen de 36.1 ans. La prévalence du diabète était de 7.9% contre 4.4% dans la population générale*. Tous nos diabétiques étaient en stade III de Hurley. La prévalence de l'HTA était de 18.4% contre 31%*. Elle était de 18.4% pour la dyslipidémie contre 30%*, de 92.1% pour le tabagisme contre 30%*, sans corrélation significative avec la sévérité. Trente-deux pourcent des patients étaient en surpoids contre 31.9%*, 34% étaient obèses contre 14.5%*. Le DLQI moyen était de 9.4/30 soit un retentissement modéré sur la qualité de vie, sans lien significatif avec la sévérité de la maladie. L'impact sur la vie sexuelle était estimé très important pour 18,4% des patients, sans lien significatif avec le sexe ou la sévérité. Près de 24% des patients avaient un score de dépression de Hamilton significatif (>15) sans corrélation avec la sévérité.

    *Données de l'HAS 2009/10/11

    Conclusion : Notre étude a montré une prévalence élevée de diabétiques, de tabagiques et d'obèses dans la MV, sans corrélation significative avec la sévérité. L'impact sur la qualité de vie semble indépendant de la sévérité et du sexe, tout comme la dépression et méritent d'être évalués chez tous les patients.

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