UPmémoires

Introduction : Récemment, de nouveaux traitements ont révolutionné le paysage thérapeutique du mélanome métastatique. Cependant, les rechutes et les non-répondeurs restent encore trop fréquents. Tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1) est une molécule chaperonne de la famille des HSP90 qui joue un rôle anti-apoptotique, pro-prolifératif et de maintien de l'homéostasie cellulaire au sein de nombreux cancers. Depuis peu, un traitement anti-TRAP1, le Gamitrinib, a montré son efficacité sur des cellules tumorales in vitro et in vivo. Nous avons voulu caractériser l'implication de TRAP1 dans le mélanome cutané primitif.

Matériels et méthodes : Nous avons réalisé une étude rétrospective sur des cas de mélanomes cutanés primitifs diagnostiqués au CHU de Poitiers. L'expression de TRAP1 a été évaluée en immunohistochimie sur plusieurs fragments de chaque tumeur en utilisant la technique de TMA (Tissue MicroArray). L'intensité du marquage de TRAP1 a été classée en absent ou faible (score 0) et modéré à fort (score 1). Les données cliniques et histologiques de chaque patient ont été répertoriées. La corrélation entre l'expression de TRAP1 et différents critères pronostiques ainsi que la survie globale et sans récidive, a été analysée en uni- et multivarié.

Résultats : Une série de 183 cas de mélanomes cutanés primitifs a été étudiée. TRAP1 était surexprimé dans 83 cas (45,4%) et corrélé à un indice de Breslow élevé (p<0.001), à la présence d'une ulcération (p<0.001), à un index mitotique élevé (p<0.001) et à un stade AJCC avancé (p<0.001). L'intensité du marquage de TRAP1 était également associée à la survie sans récidive (p<0.001) et à la survie globale (p=0.002). Lorsque le compte mitotique était supérieur à 1/mm², l'analyse multivariée montrait une tendance de survie sans récidive plus courte lorsque TRAP1 était surexprimé (p=0.06). Enfin, dans un sous-groupe de patients pour lesquelles la recherche de mutations BRAF avait été réalisée, il n'était pas retrouvé de lien entre TRAP1 et mélanome muté BRAF.

Discussion : TRAP1 est un biomarqueur intéressant, significativement surexprimé dans les mélanomes cutanés primitifs invasifs et corrélé à de nombreux critères pronostiques comme l'indice de Breslow, l'ulcération et le compte mitotique. Au regard de sa biologie, de sa corrélation avec un stade AJCC avancé et une survie globale et sans récidive plus courte, TRAP1 pourrait être une cible thérapeutique intéressante dans le mélanome métastatique. L'évaluation de TRAP1 par immunohistochimie semble être une technique simple et fiable et pourrait être proposée avant la prescription d'un anti-TRAP1 comme le Gamitrinib.

Introduction : Les mycosis fongoïdes sont des lymphomes T cutanés le plus souvent indolents, pouvant évoluer sous forme de macules ou de plaques peu infiltrées sur de nombreuses années. Rares sont les patients consultant à un stade d'emblée tumoral de la maladie. Notre étude visait à caractériser les données sociologiques, cliniques, histologiques et thérapeutiques des patients consultant pour la première fois à un stade tardif et avancé de la maladie (formes dites " historiques").

Matériel et méthodes : Nous avons mené une étude rétrospective de 2005 à 2015 de tous les patients atteints de mycosis fongoïdes consultant pour la première fois à un stade tumoral, auprès d'un des membres du Groupe Français d'Etude des Lymphomes Cutanés (GFELC). Les patients atteints d'un mycosis fongoïde en rupture de suivi de plus de 2 ans, et consultant à un stade tumoral ont aussi été inclus. Les caractéristiques cliniques, histologiques, biologiques, et de l'environnement psycho-social de chaque patient ont été relevées à l'aide d'un questionnaire et en analysant les dossiers cliniques.

Résultats : Huit patients, 4 hommes et 4 femmes, âgés de 35 à 87 ans (moyenne 58,4 ans) ont été inclus. Dans 7 cas, il existait un contexte d'isolement social et 3 patients avaient des troubles psychiatriques. Cliniquement, les 8 malades avaient de vastes ulcérations, et dans 4 cas une érythrodermie. Dans tous les cas, il s'agissait de mycosis fongoïdes transformés. Six patients sont décédés, cinq patients d'un sepsis. Sept patients avaient aussi une dénutrition caractérisée par une hypoalbuminémie.

Discussion : Les formes historiques de mycosis fongoïdes restent toujours d'actualité au vingt-et-unième siècle. Elles sont en lien avec un isolement social et/ou des troubles psychiatriques. Leur pronostic est réservé, par rapport aux patients avec un MF de stade identique. La dénutrition et les surinfections sont apparues comme un frein à la prise en charge thérapeutique.

Introduction : Le rôle pronostique des dépôts vasculaires d'immunoglobulines observés en immunofluorescence directe (IFD) au cours des vascularites leucocytoclasiques (LCV) reste mal compris. Les dépôts d'immunoglobuline A (IgA) pourraient être prédictifs d'une atteinte rénale. Afin de déterminer le lien entre ces dépôts et une atteinte systémique dans les LCV, nous avons réalisé une étude rétrospective sur tous les cas de LCV confirmés histologiquement entre 2000 et 2014.

Matériel et Méthodes : Dans un premier temps, nous avons comparé les patients avec une IFD positive avec les patients avec une IFD négative, puis les patients avec des dépôts d'IgA avec dans un premier temps ceux ayant une IFD positive mais sans dépôts d'IgA puis avec tous les autres patients. Les patients avec un diagnostic de purpura rhumatoïde retenu selon les critères EULAR et CHCC ont été comparés avec ceux atteints de LCV avec dépôts d'IgA mais ne suivant pas ces critères. Enfin, les cas avec une IFD négative ont été analysés et comparés avec ceux ayant une IFD positive mais sans IgA.

Résultats : Parmi les 753 cas répertoriés de LCV, 269 avaient eu une IFD et nous disposions de leurs données cliniques: 209 (77,7%) avaient une IFD positive et 135 (64,6%) avaient des dépôts d'IgA. Parmi ces derniers, 50 avaient un purpura rhumatoïde. La présence de dépôts d'IgA était significativement associée à un âge plus jeune (p=0.03), à un épisode récent d'infection (p=0,03). Ces patients avaient plus d'atteinte rénale (p=0.021), avec plus d'hématurie (p=0,039), alors que la survenue d'une insuffisance rénale était similaire dans les groupes. La présence d'IgM n'avait pas impact sur l'atteinte rénale. Les sous-groupes de patients avec un purpura rhumatoïde et ceux avec uniquement une LCV avec dépôts d'IgA étaient similaires, y compris concernant l'atteinte rénale. Enfin, les cas avec une IFD négative étaient comparables aux patients avec des dépôts d'IgA, mais avaient moins d'atteinte rénale.

Conclusion : Notre étude montre que les patients ayant une LCV et des dépôts vasculaires d'IgA ont une vascularite plus sévère, avec une atteinte rénale plus fréquente. L'IFD devrait donc être systématiquement réalisée devant toute suspicion clinique de LCV. Nos résultats suggèrent aussi que le purpura rhumatoïde et la LCV à IgA correspondent à la même entité.

Introduction : L'impact du taux d'allèles mutés du gène BRAF (BRAF-M%) sur la réponse thérapeutique aux BRAFi a été mis en évidence dans une étude antérieure. Nous avons voulu savoir si BRAF-M% dans un échantillon tumoral chez des patients atteints de mélanome tous stades confondus, pouvait avoir un impact pronostique sur la survie globale et la survie sans récidive, et sur la réponse thérapeutique aux BRAFi.

Matériel et méthodes : Tous les patients atteints de mélanome, tous stades confondus, ayant eu une recherche de statut mutationnel du gène BRAF au sein de leur prélèvement de Janvier 2012 à Février 2015 ont été inclus. Le statut mutationnel et le pourcentage d'allèles mutés ont été déterminés par pyroséquençage. Un sous-groupe de patients ayant des tumeurs contenant plus de 50% de cellules tumorales a été analysé.

Résultats : Dans notre étude, 43% des patients présentaient une mutation du gène BRAF. Malgré des résultats non significatifs, nous avons mis en évidence une tendance à une plus mauvaise survie globale (SG) et à une plus mauvaise survie sans récidive (SSR) lorsque le BRAF-M% était supérieur à 30% dans les tumeurs primitives contenant plus de 50% de cellules tumorales (SG p = 0,52 ; SSR p = 0,67). De même, nous avons montré, une tendance à une meilleure réponse aux BRAFi à trois mois de traitement lorsque BRAF-M% était élevé (60.1%, p = 0.20).

Conclusion : Nous n'avons montré aucune corrélation significative entre le BRAF-M% et les SG et SSR mais des tendances ont été mises en évidence. Le BRAF-M% pourrait être un facteur pronostique de bonne réponse thérapeutique lorsqu'il est élevé.

Introduction : Le mélanome est le cancer cutané le plus agressif. Son incidence est croissante ces dernières décennies. Le phénomène de régression atteint 10 à 35% des mélanomes.
Le but de notre étude était d'évaluer l'intérêt pronostique de la régression histologique.

Matériel et méthodes : Cette étude rétrospective monocentrique a été réalisée de janvier 2008 à juillet 2013. Les patients inclus présentaient un mélanome diagnostiqué pendant cette période.

Résultats : 134 mélanomes ont été inclus dont 61 hommes et 73 femmes. Treize, soit 9.7%, avaient des signes de régression histologique. Il s'agissait de 12 SSM (superficial spreading melanoma = mélanome à extension superficielle) et un mélanome lentigineux acral. Le sex ratio était de 1.6. Trente-deux présentaient un infiltrat inflammatoire histologique soit 23.9%, le sex ratio était de 1.6. L'épaisseur moyenne était de 1.72 mm pour les mélanomes régressifs, 3.04 mm pour ceux avec infiltrat inflammatoire histologique et 3.13 mm pour les autres mélanomes. Il n'y avait pas d'association significative entre la présence d'une régression ou d'un infiltrat inflammatoire et la positivité du GS (ganglion sentinelle), le risque métastatique ou le risque de décès. En revanche, on retrouvait une association significative entre un indice de Breslow élevé et une positivité du GS, le risque métastatique ou de décès. Le sexe masculin était également un facteur de risque de métastase et de rechute.

Conclusion : cette étude et une analyse de la littérature semblent montrer que le phénomène de régression et la présence d'un infiltrat inflammatoire histologiques ne sont pas des facteurs pronostiques à prendre en compte dans la prise en charge du mélanome.

Introduction : La maladie de Verneuil (MV) est une pathologie inflammatoire chronique, suppurative et sclérosante des régions où se localisent les follicules pilosébacés et les glandes apocrines (axillaires et ano-génitales principalement). Les études confirment une prévalence élevée de comorbidités cardiovasculaires chez les patients atteints de maladies inflammatoires comme le psoriasis mais cela est encore peu décrit pour la MV. Par ailleurs, une maladie chronique et douloureuse implique un retentissement psychologique et socio-professionnel parfois sous-évalués.

Objectif : Notre objectif principal était d'évaluer la prévalence de ces comorbidités chez les patients atteints de MV, en les corrélant à la sévérité. Notre objectif secondaire était d'évaluer leur qualité de vie et le syndrome dépressif, en les corrélant au sexe et à la sévérité.

Méthode : Une étude épidémiologique transversale de sept mois a été menée au centre hospitalo-universitaire de Poitiers, incluant les patients présentant un diagnostic de MV approprié. Chaque patient recevait le questionnaire d'évaluation des comorbidités cardiovasculaires qu'il remplissait avec le médecin, le questionnaire d'évaluation de la qualité de vie (DLQI) et l'échelle de dépression de Hamilton qu'il remplissait seul.

Résultats : Trente- huit patients ont été inclus, avec un sex-ratio de un pour deux et un âge moyen de 36.1 ans. La prévalence du diabète était de 7.9% contre 4.4% dans la population générale*. Tous nos diabétiques étaient en stade III de Hurley. La prévalence de l'HTA était de 18.4% contre 31%*. Elle était de 18.4% pour la dyslipidémie contre 30%*, de 92.1% pour le tabagisme contre 30%*, sans corrélation significative avec la sévérité. Trente-deux pourcent des patients étaient en surpoids contre 31.9%*, 34% étaient obèses contre 14.5%*. Le DLQI moyen était de 9.4/30 soit un retentissement modéré sur la qualité de vie, sans lien significatif avec la sévérité de la maladie. L'impact sur la vie sexuelle était estimé très important pour 18,4% des patients, sans lien significatif avec le sexe ou la sévérité. Près de 24% des patients avaient un score de dépression de Hamilton significatif (>15) sans corrélation avec la sévérité.

*Données de l'HAS 2009/10/11

Conclusion : Notre étude a montré une prévalence élevée de diabétiques, de tabagiques et d'obèses dans la MV, sans corrélation significative avec la sévérité. L'impact sur la qualité de vie semble indépendant de la sévérité et du sexe, tout comme la dépression et méritent d'être évalués chez tous les patients.

Introduction : Les nouvelles biothérapies dont les anti-TNFα (alpha) ont révolutionné le traitement du psoriasis avec une amélioration significative des lésions et une absence de toxicité par rapport aux traitements classiques. Toutefois si la plupart des lésions disparaissent, certaines plaques persistent. L'objectif de notre étude était d'étudier les mécanismes de résistance au traitement sur ces plaques résiduelles.

Matériel et méthodes : 15 patients psoriasiques étaient suivis au CHU de Poitiers. Des biopsies cutanées étaient réalisées en peau lésée et en peau non lésée avant et après 1 et 4 mois de traitement par adalimumab. L'expression des transcrits était obtenue par extraction de l'ARN puis RT-qPCR et comparée à l'expression des transcrits sur peau saine.

Résultats : Le score PASI initial moyen était de 19,4. Après 4 mois de traitement, tous obtenaient un PASI 75 sauf un patient. Notre analyse intermédiaire des principales cytokines pro-inflammatoires et de leurs cibles portait sur 7 d'entre eux. Elle trouvait un gradient d'expression des transcrits croissant entre PS, PNL et PL à l'inclusion. En cours de traitement, nos résultats confirmaient la diminution de ces transcrits dans les plaques de psoriasis avec une réponse plus précoce pour certaines cibles kératinocytaires. Néanmoins sur les plaques résiduelles, il existait une surexpression de ces transcrits par rapport aux peaux saines et aux plaques blanchies, corrélée à la sévérité des scores cliniques.

Discussion : Notre étude suggère que sur la peau macroscopiquement saine de nos patients, il existe un faible niveau d'inflammation. Cette donnée va dans le sens des études actuelles qui considèrent le psoriasis comme une maladie inflammatoire systémique. Notre étude montre qu'adalimumab semble avoir une action précoce sur les kératinocytes précédant l'action inhibitrice sur les cellules productrices de cytokines Th17. Cependant les phénomènes inflammatoires persistent sur les plaques résiduelles. La compréhension de ces mécanismes de résistance à l'anti-TNFα (alpha) pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapeutiques locales.

Introduction : La protéine Acute-Serum Amyloid A (A-SAA) est une protéine de l'inflammation dont le taux sérique peut être augmenté jusqu'à 1 g/L lors d'inflammation aigue. Principalement synthétisée par le foie, les protéines et les transcrits sont présents au sein de tissus épithéliaux extra-hépatiques dont l'épiderme. Son expression est régulée par les facteurs de transcription NF-κB, C/EBPβ, STAT3 activés par des cytokines proinflammatoires telles que l'IL-1β, l'IL-6 et le TNFα. L'augmentation du taux sérique de A-SAA lors de maladies inflammatoires chroniques peut mener à l'apparition d'une amylose secondaire par le dépôt de substance amyloïde dont la protéine A-SAA est le principal constituant. Si l'expression cutanée de A-SAA chez les patients psoriasiques n'a pas été décrite, une étude a montré une augmentation significative de son taux sérique et quelques cas d'amylose AA secondaire à un psoriasis ont été rapportés dans la littérature.

Objectif : Etudier la synthèse kératinocytaire de A-SAA in vitro. Analyser l'expression de A-SAA dans les peaux et les sérums de patients atteints de psoriasis ainsi que dans les peaux d'un modèle murin de psoriasis.

Matériel et méthodes : Les kératinocytes issus de peaux saines ont été cultivés et stimulés par différentes combinaisons de 5 cytokines (M5 : IL-1α, IL-17A, IL-22, OSM, TNF-α ; 10 ng/ml) choisies pour leurs effets proinflammatoires intenses, reproduisant certaines caractéristiques du psoriasis. Les échantillons de peaux et de sérums issus respectivement de 33 et 17 patients psoriasiques étaient comparés respectivement à 28 et 11 sujets sains contrôles. Enfin, les peaux issues d'un modèle murin de psoriasis induit par l'application cutanée d'Imiquimod 5% en crème étaient comparées avec celles de souris contrôles non traitées. L'expression des transcrits codant pour la A-SAA dans les lysats cellulaires, les peaux de patients et de souris était étudiée par RT qPCR. La protéine A-SAA était dosée dans les surnageants de culture par ELISA et dans les sérums par immunonéphélémétrie.

Résultats : L'expression de A-SAA était significativement augmentée par rapport aux contrôles dans les lysats cellulaires (transcrits 88 fois plus exprimés) et les surnageants (taux protéique 12 fois plus élevé) de kératinocytes stimulés par le mélange M5 (IL-17A, IL-1α et TNFα étaient principalement impliqués), dans les peaux lésées (transcrits 9 fois plus exprimés) et les sérums (taux protéique 26 fois plus élevé) de patients psoriasiques, dans les peaux lésées de souris traitées par Imiquimod (transcrits 3265 fois plus exprimés).

Conclusion : L'augmentation de l'expression cutanée et sérique de A-SAA chez les patients psoriasiques impliquerait une synthèse kératinocytaire stimulée par des cytokines Th17 et pourrait participer à la physiopathologie de la maladie. L'hypothèse pourrait être confirmée par l'étude de l'inflammation cutanée psoriasique induite chez des souris A-SAA KO.

Introduction : Les vulvodynies sont définies par l'International Society for the Study of Vulvovaginal Diseases (ISSVD) comme un inconfort vulvaire chronique, le plus souvent à type de brûlure, sans lésion visible pertinente et sans maladie neurologique cliniquement identifiable. Le but de cette étude était de mieux caractériser la douleur des vulvodynies particulièrement dans sa composante neuropathique.

Patients et méthodes : Seize patientes présentant les critères de l'ISSVD ont été incluses dans une étude prospective entre avril 2012 et mai 2013. Des données générales d'interrogatoire, et précises sur la vulvodynie ont été recueillies.Les patientes ont répondu au questionnaire HAD (Hospital Anxiety and Depression). La douleur était précisée par le questionnaire de diagnostic de douleur neuropathique DN4 et le questionnaire de douleur de Saint-Antoine permettant d'apprécier la composante sensorielle et affective. Des tests sensoriels au niveau de la vulve ont été réalisés à l'aide d'un coton-tige, d'un pinceau et d'un monofilament afin de tester l'allodynie mécanique statique, dynamique, et l'hyperalgésie.

Résultats : Les mots les plus souvent employés par les patientes pour décrire la douleur étaient : élancement (9/16), brûlure (12/16), démangeaisons (9/16), déprimante (9/16). Huit patientes sur 16 (50%) présentaient un autre syndrome médicalement inexpliqué (7 cystites interstitielles,2 stomatodynies, et 1 syndrome du colon irritable) et 9 patientes (56%) se plaignaient de lombalgies chroniques. Soixante six% des patientes présentait de l'anxiété. Le questionnaire 66 DN4 était en faveur d'une douleur neuropathique chez 66% des patientes. Les tests sensoriels (allodynie) étaient douloureux chez 15 patientes (93%).

Discussion : Nos résultats confirment une association élevée des vulvodynies à d'autres syndromes médicalement inexpliqués (56%). Ces douleurs ont en commun l'allodynie témoin de l'hypersensibilisaton muqueuse, la notion d'un élément initial déclenchant infectieux ou traumatique mais ayant disparu (7 patientes avaient présenté une infection génitale, pose de prothèse totale de hanche chez 1 patiente), un terrain favorisant l'expression de la douleur (anxiété).L'importance de la composante neuropathique (DN4 positif dans 56% des cas) peut s'expliquer par un schéma physiopathologique basé sur l'hypersensibilisation globale: un élément nociceptif initial entraine par sécrétion de subtances algogènes l'activation des fibres afférentes nociceptives et favorise une inflammation neurogène. Le facteur de croissance neuronale aurait un rôle important et pourrait accroître le nombre et l'excitabilité des nocicepteurs à l'étage pelvien.

Conclusion : Notre étude confirme la part neuropathique présente dans les vulvodynies. Elle suggère que des traitements spécifiques (capsaïcine, gabapentine, prégabaline) pourraient être proposés après dépistage par DN4.

Introduction : La pemphigoïde bulleuse (PB) est la plus fréquente des dermatoses bulleuses auto-immunes (DBAI) de l'adulte. Elle est caractérisée par l'existence d'anticorps qui se fixent sur des hémi-desmosomes. Le diagnostic est clinique et confirmé par l'immunofluorescence directe (IFD) identifiant des dépôts linéaires d'IgG et/ou de C3 le long de la membrane basale (MB) de l'épiderme. Plusieurs études ont décrit un rôle des IgE dans cette pathologie.

Objectifs : Rechercher une corrélation entre le dépôt d'IgE le long de la MB épidermique en immunofluorescence directe et une présentation clinique particulière. Déterminer l'implication pronostique de ce marquage.

Méthodes : Une étude rétrospective répertoriant les cas incidents de PB de janvier 2010 à juin 2013 au Centre Hospitalo-Universitaire de Poitiers a été réalisée. Tous les patients présentant une PB confirmée par l'IFD ont été inclus. Un marquage à l'aide d'anticorps anti-IgE en IFD a été appliqué sur biopsie cutanée.

Résultats : Soixante patients ont été inclus dans l'étude. L'âge moyen était de 81 ans. Le taux de positivité IgE en IFD était de 33,3%, concordant avec les chiffres de la littérature. Il n'y avait pas de lien statistiquement significatif entre la positivité de ce marquage et une forme clinique particulière. Pour 54 patients, le marquage IgE n'était pas corrélé à l'existence de rechute (p=0,336). Dans notre série de patients, nous n'avons pas trouvé de corrélation entre le marquage IgE en IFD et une forme clinique particulière, ni d'implication pronostique.

Conclusion : L'implication des IgE dans ces manifestations cliniques particulières et dans le pronostic de cette dermatose reste en suspens du fait de 2 études précédentes de moindre effectif montrant une association de ce marquage avec des plaques urticariennes et des formes plus sévères. Ce rôle reste à définir pour envisager de nouvelles cibles thérapeutiques.