UPmémoires

Une des complications principales à long terme de la transplantation d'organe solide est l'apparition de cancers, laquelle est liée au degré d'immunosuppression et à sa durée. L'objectif de ce travail est de comprendre les effets d'une immunosuppression minimisée sur l'immunosurveillance anti-tumorale, en ciblant l'étude des lymphocytes T CD8 innés.

Pour éprouver cette hypothèse, nous avons étudié une cohorte de 50 patients greffés rénaux au CHU de Poitiers sous immunosuppression minimisée (monothérapie par ciclosporine A ou CsA) avec ou sans antécédent de cancer. Nous avons porté notre intérêt sur une population lymphocytaire T récemment décrite se situant à la frontière entre immunité innée et acquise : les lymphocytes T (LT) CD8 innés, auxquels on attribue un rôle dans certains cancers dont la leucémie myéloïde chronique. Recherchant une signature de la perte de l'immunosurveillance anti-tumorale, nous avons étudié les LT CD8 innés du sang périphérique et leur phénotype, avec une attention particulière pour les marqueurs de sénescence.

Notre étude met en évidence une élévation de la fréquence de LT CD8 innés chez les patients greffés rénaux comparativement aux donneurs sains en parallèle d'une baisse de la fréquence des LT naïfs. La fréquence de LT sénescents CD27(-)CD28(-) est augmentée chez les greffés rénaux comparativement aux donneurs sains. Après appariement selon la durée de greffe, leur fréquence est augmentée chez les patients avec antécédent de cancer comparativement aux patients sans cancer. La durée d'exposition au traitement immunosuppresseur par ciclosporine A semble être un facteur important.

Au total, ce travail suggère une signature lymphocytaire T CD8 innée chez les patients greffés rénaux sous CsA en monothérapie, avec une possible reprogrammation des LT naïfs en LT innés sous l'effet de la ciclosporine. Les LT CD8 innés montrent une fonction cytotoxique conservée chez les patients, avec une cytotoxicité anti-tumorale suspectée.

Une des principales complications tardives des transplantations d'organes est l'apparition de néoplasies, expliquée par la perte de l'immunosurveillance anti-tumorale. Celle-ci peut être liée au développement de populations lymphocytaires T régulatrices, populations également impliquée dans la tolérance de greffe d'organe.

Nous avons étudié chez 53 patients transplantés rénaux depuis plus de 10 ans présentant une fonction rénale stable sous immunosuppression minimisée (azathioprine + stéroïdes ou ciclosporine A en monothérapie) les caractéristiques phénotypiques de deux populations T régulatrices, les lymphocytes Treg et T DP8α.

L'objectif de ce travail était de montrer chez ces patients que les lymphocytes Treg et T DP8α sont associés à la tolérance de greffe ainsi qu'à la survenue de complications néoplasiques.

Nous avons mis en évidence chez les patients tolérants ayant présenté au moins un cancer un enrichissement en Treg par rapport aux patients sans cancer (6,3 ± 0,6 % vs 4,5 ± 0,4 %, p=0,06). L'antécédent de cancer chez les patients est associé à un enrichissement en Treg au stade final de leur différenciation, c'est-à-dire au phénotype stable Helios(+), de type effecteurs-mémoires CD45RA(-) Foxp3(Hi) et exprimant de manière plus prononcée le marqueur de costimulation négative CTLA4. L'immunosuppression joue aussi un rôle dans le développement des Treg avec une hausse de la fréquence des Treg chez les patients Aza (7,8 ± 1 %) par rapport aux patients traités par CNI (4,8 ± 0,5 %, p=0,01) ainsi qu'une augmentation de la fréquence de Treg au phénotype stable et effecteurs mémoires. Par ailleurs, les patients ayant présenté un cancer et/ou traités par Aza présentent une tendance à l'augmentation de la fréquence de T DP8α, en particulier chez 2 patients traités par Aza et ayant présenté un ou plusieurs cancers.

Notre travail suggère que les patients étudiés présentent un phénotype favorisant la survenue d'un état proche de la « tolérance », caractérisé par un enrichissement en populations lymphocytaires T régulatrices et pouvant être associé à la perte de l'immunosurveillance anti-tumorale en transplantation rénale.

Introduction : Le Reflux Vésico-Urétéral (RVU) post-transplantation rénale est une complication urologique rare dont l'impact à long terme sur la fonction du greffon est controversé. Il n'existe pas de consensus sur sa prise en charge médicale et/ou chirurgicale.

Patients et méthodes : 27 patients avec un RVU symptomatique confirmé en cystographie rétrograde (groupe RVU+) ont été rétrospectivement inclus du 26 mars 1986 au 31 octobre 2012 (suivi médian= 5,9 ans) et classés en deux groupes : Succès (disparition du reflux après traitement chirurgical ; n=12) ou Échec (reflux persistant ; n=15). Afin d'évaluer l'impact à long terme du RVU, nous avons utilisé une stratégie « cas-contrôles » (1 cas pour 2 contrôles). Les patients étaient comparables en âge et en année de transplantation.

Résultats : Un reflux de haut grade (> grade II) était présent chez 67% des patients. Le traitement chirurgical de première intention était endoscopique. Comparativement au groupe contrôle, il existait plus de femmes et de néphropathies de reflux initiales dans le groupe RVU+ (18/54 versus 21/27 [p=0,0002] et 3/54 versus 8/27 [p=0,005] ; respectivement). Après 5 ans de greffe, la dégradation de la fonction rénale était moins marquée dans le groupe Succès (ΔeDFG moyen = -9,7 ±20,2 ml/min/1,73m2) que dans le groupe Échec (ΔeDFG moyen= -16,3 ±21,4 ml/min/1,73m2) et l'altération de la fonction du greffon était plus importante chez les patients du groupe Échec (ΔeDFG moyen= -16,3±21,4 ml/min/1,73m2) que chez ceux du groupe contrôle (ΔeDFG moyen= -4,2±18,1 ml/min/1,73m2). A la fin du suivi, la détérioration de la fonction rénale restait plus marquée dans le groupe Échec (ΔeDFG moyen= -22,1±19,8 ml/min/1,73m2) que dans le groupe contrôle (ΔeDFG moyen= - 14,3±16,9 ml/min/1,73m2). A l'inverse, à 5 ans post-transplantation, la dégradation de la fonction rénale était comparable chez les patients du groupe Succès (ΔeDFG moyen= - 9,7±20,2 ml/min/1,73m2) et leurs contrôles (ΔeDFG moyen= -11,7±20,4 ml/min/1,73m2). Il en était de même à la fin du suivi (ΔeDFG moyen= -13±17,7 ml/min/1,73m2 dans le groupe Succès versus ΔeDFG moyen= -12,2±17,4 ml/min/1,73m2 dans le groupe contrôle).

Conclusion : Le RVU post-transplantation est une complication dont l'impact sur l'évolution de la fonction du greffon peut être limité grâce au traitement chirurgical. Une stratégie thérapeutique médico-chirurgicale standardisée permettrait d'en améliorer la prise en charge. Ces résultats restent à valider par une étude prospective incluant un plus grand nombre de patients.

En transplantation rénale, la minimisation de l’immunosuppression a pour objectif de limiter les effets secondaires au long cours sans diminuer la survie des greffons. La monothérapie Ciclosporine A (CsA) est une stratégie dont le résultat à long terme n’est pas connu.

Une étude multicentrique prospective randomisée a été menée sur 207 transplantés rénaux à faible risque immunologique afin de comparer une bithérapie CsA-azathioprine 1- 2mg/kg/jour (groupe A) ou CsA-mycophénolate mofétil 500mg*2 (groupe B) à une monothérapie CsA (groupe C). L’objectif principal était l’incidence et le délai de survenue de la dégradation de la fonction du greffon.

Le temps de suivi moyen était de 118 ± 23 mois. L’incidence globale des dysfonctions de greffon et des rejets aigus cellulaires étaient de 51.5% et 15% respectivement, sans différence entre monothérapie et bithérapie. La survie des patients et des greffons étaient de 100%, 94.6%, 96% et 94.6%, 85%, 91.9% dans les groupes A, B et C respectivement, sans différence significative entre mono ou bithérapie. Au recul moyen, 118 patients (57.8%) étaient maintenus dans leur bras initial, sans différence entres les groupes. Au plus grand recul, les niveaux moyens de créatininémies et de clairance(Cockcroft) étaient similaires. En revanche, la clairance moyenne était statistiquement meilleure dans le groupe A par rapport au C (p = 0.039) et plus stable avec une perte moyenne annuelle nulle contre 1.1 et 1.5 ml/min/an dans les groupes B et C respectivement. Dix-sept patients (8.3%) avaient présenté au moins un cancer solide.Les posologies moyennes de CsA étaient équivalentes dans les 3 groupes.

Aucune différence significative n’est mise en évidence entre mono et bithérapie à 10 ans sur la fonction de greffon, la survie des patients et des greffons et les complications néoplasiques. Dans une population sélectionnée, à faible risque immunologique, la monothérapie est une stratégie intéressante, dont les résultats à long terme ne diffèrent pas d’une bithérapie minimisée.