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De nos jours, la déficience intellectuelle (DI) représente une question importante de santé publique. La prévalence de la DI est estimée à 1% de la population mondiale et la plupart des causes reste encore inconnue actuellement. Parmi elles, les causes génétiques représentent 15 à 50%. Grâce aux innovations technologiques comme le développement des techniques de séquençage haut débit, il nous est aujourd'hui possible d'identifier de nouveaux gènes impliqués dans la DI, par l'analyse de l'exome, la partie codante du génome.

Pour ce projet, nous avons réalisé deux types d'études en parallèle. Dans une étude rétrospective, nous avons analysé 21 exomes « contrôles » dans lesquels une mutation pathologique a déjà été identifiée. Cette première analyse nous a permis d'élaborer trois métascores, issus de trois ensembles de règles. Chaque ensemble correspond à une pondération des règles différente selon l'hypothèse de transmission allélique prise en compte pour établir le score. L'élaboration de ces scores doit permettre une meilleure efficacité dans le tri des variants issus des données de l'analyse.

Dans une étude prospective, nous avons réalisé l'analyse de l'exome de 62 patients présentant une DI ou un retard des apprentissages à l'aide des scores établis, avec un rendement diagnostic de 16%. Nous avons identifié de plus dans trois gènes, USP19, NCKAP1 et FKBP4, des variants « recherche » candidats dans la DI, pour lesquels des études fonctionnelles sont en cours à l'heure actuelle grâce à des collaborations internationales.

La déficience intellectuelle (DI) constitue un problème de santé publique important (environ 1-3% de la population), qui se complique de nombreuses comorbidités neurologiques, psychiatriques ou malformatives. Elle est une des premières causes de consultation en génétique médicale. Elle se différencie des autres maladies du développement par sa variabilité phénotypique et son extrême hétérogénéité génétique. Plus de 600 gènes ont déjà été impliqués dans des formes monogéniques de DI, compliquant considérablement le diagnostic moléculaire et par conséquent le conseil génétique. La démarche diagnostique est longue et laborieuse, à l'origine d'une errance diagnostique. Après avoir éliminé les formes les plus fréquentes par une analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA) et une recherche de mutations du gène du syndrome de l'X-Fragile, elle est orientée selon les hypothèses les plus probables. On estime que ce type d'études laissent entre 60% et 80% de patients sans diagnostic établi : dans ces familles, il est impossible de préciser le conseil génétique, dont le risque de récidive pour la fratrie à venir, ou la descendance de cette dernière. De plus en plus d'adultes avec DI et/ou autisme, sont vus en consultation de génétique, amenés par leurs frères et sœurs, eux-mêmes en âge d'avoir des enfants et inquiets d'un risque de récidive.

Plusieurs approches existent, pour aborder cette difficulté, qui ont toutes un coût et une rentabilité diagnostique différente. Afin d'améliorer l'efficacité diagnostique, nous avons mis en place l'étude par séquençage « nouvelle génération » des exons (et de leur régions introniques flanquantes) de 275 gènes, impliqués dans la DI ou l'autisme, chez 15 patients âgés de 2 à 30 ans ayant consulté en génétique clinique au CHU de Poitiers. 80% de ces patients étaient des garçons et 67% des cas étaient sporadiques. Nous avons identifié 3 mutations pathogènes de novo (sur les gènes SMC3, SHANK3 et NSD1) et 1 mutation héritée (sur le gène SCN8A). Nous avons également détecté des variations nucléotidiques de signification inconnue (sur les gènes WDR62, VPS13B et FOXG1) qui requièrent de plus amples études. Nous détaillons les raisons pour lesquelles nous assignons la pathogénicité pour chaque mutation ainsi que les données cliniques associées.