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Contexte : Le glioblastome (GBM) est la tumeur primitive maligne du système nerveux central la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte. Le standard thérapeutique (protocole de Stupp) consiste actuellement en une résection chirurgicale optimale (lorsque cela est possible) suivi d'une radiothérapie encéphalique associée à une chimiothérapie alkylante concomitante par témozolomide (TMZ), puis de TMZ adjuvant. Il est admis par la communauté scientifique que l'inactivation épigénétique du gène MGMT par méthylation de sa région promotrice, régulant ainsi négativement son expression, est un facteur de bon pronostic et est prédictif de la réponse au traitement par TMZ. Le gène MGMT est situé sur le chromosome 10 en position q26.3 et la perte du bras long du chromosome 10 est fréquemment observée dans le GBM (70%). Il serait alors possible que, chez les patients avec une hyperméthylation du promoteur de MGMT, la perte du chromosome 10q puisse conférer une meilleure sensibilité au traitement par TMZ via la double inactivation de MGMT (1 allèle supprimé et 1 allèle méthylé). L'objectif principal de l'étude était de comparer la survie globale et la survie sans progression en fonction du statut de méthylation du promoteur du gène MGMT et du statut du chromosome 10q chez des patients atteints d'un GBM.

Méthodes : Nous avons mené une étude rétrospective multicentrique chez des patients atteints d'un GBM et traités initialement selon le protocole de Stupp. L'étude de l'état de méthylation du promoteur du gène MGMT (par pyroséquençage) et du statut du 10q (par CGH array - array comparative genomic hybridization) a été réalisée pour chaque échantillon. Les patients ont alors été répartis en 4 groupes : patients avec méthylation du promoteur de MGMT et perte du 10q, patients avec méthylation du promoteur de MGMT et sans perte du 10q, patients sans méthylation du promoteur de MGMT et perte du 10q, et patients sans méthylation du promoteur de MGMT et sans perte du 10q.

Résultats : Au total, 149 patients ont été inclus. La présente étude montre que la perte du chromosome 10q, associée à l'hyperméthylation du promoteur du gène MGMT, prolonge significativement la survie globale (p=0,0024) et la survie sans progression (p=0,031) des patients atteints d'un GBM traités initialement selon le protocole de Stupp. Chez les patients hyperméthylés, la perte du 10q était un marqueur de meilleur pronostic avec une médiane de survie globale supérieure de 9,5 mois par rapport aux patients hyperméthylés sans perte du 10q. A partir de 6 mois de suivi, il existait une réduction relative du risque de décès de 53% (HR=0,47 ; IC à 95% [0,14-0,96]) dans le groupe hyperméthylé avec perte du 10q par rapport au groupe hyperméthylé sans perte du 10q. De plus, cette double inactivation de MGMT permettait la sélection d'une population de patients longs répondeurs au traitement par TMZ (survie globale >30 mois), tous hyperméthylés avec perte du 10q.

Conclusions : Notre étude est, à notre connaissance, la première à démontrer l'intérêt pronostic du statut du chromosome 10q, en association avec l'état de méthylation du promoteur du gène MGMT, chez des patients atteints d'un GBM. Nos données suggèrent que le sous-groupe moléculaire caractérisé par la perte du 10q et l'hyperméthylation du promoteur de MGMT est de meilleur pronostic et présente un bénéfice plus important au traitement par TMZ. Les résultats de notre étude peuvent être d'utilité clinique immédiate puisque le statut du 10q ainsi que l'état de méthylation du promoteur de MGMT sont systématiquement analysés en routine pour tous les patients atteints d'un GBM suivis au CHU de Poitiers.