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  • Action antivirale de la chimiokine CXCL10 sécrétée par le kératinocyte en réponse à l'infection par le virus West Nile    - Lariviere Andy  -  21 octobre 2020  - Thèse d'exercice

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    Contexte : Le virus West Nile (VWN) est un arbovirus émergent, responsable, dans les cas les plus graves, d'infections neuroinvasives sévères pour lesquelles il n'existe ni vaccin, ni traitement spécifique. Le site primaire de l'infection par le VWN lors de sa transmission par le moustique, est le tissu cutané et en particulier les kératinocytes qui sont les cellules majoritaires de l'épiderme. Il a été observé, une induction forte de l'expression de la chimiokine CXCL10 lors de l'infection de kératinocytes primaires par le VWN. L'objectif de ce travail était d'investiguer les propriétés antivirales potentielles de CXCL10 vis-à-vis du VWN.

    Méthode : Des kératinocytes primaires humains ont été infectés par le VWN à une multiplicité d'infection de 0,1, en absence ou en présence de CXCL10 à la concentration de 10 µg/ml. L'effet antiviral de CXCL10 a été évalué par la mesure de la charge virale du VWN dans la nappe et le surnageant de culture cellulaire par un test initial de 24h d'incubation en présence de la chimiokine. Par la suite, des cinétiques d'ajout séquentiel de la chimiokine ont été réalisées afin de caractériser le mécanisme de cette activité antivirale. L'activité directe de CXCL10 sur le virus a été également évaluée par titrage sur cellules Vero de suspensions virales en présence ou en l'absence de la chimiokine. En complément, l'impact de CXCL10 sur la réponse immunitaire du kératinocyte a été étudiée par une analyse transcriptomique de différents marqueurs de l'immunité antivirale. Enfin, une étude de l'effet de CXCL10 sur la liaison du VWN aux kératinocytes a été initiée.

    Résultats : La cytotoxicité de CXCL10 sur le kératinocyte primaire humain est faible à nulle pour des concentrations inférieures à 10 µg/ml pour lesquelles la viabilité cellulaire reste supérieure à 85%. Une activité antivirale de CXCL10 à l'encontre du VWN a été mise en évidence avec une diminution de la charge virale de l'ordre de 70% au cours d'une cinétique d'infection de 24h en présence de la chimiokine. Cet effet antiviral a été retrouvé lorsque la chimiokine était ajoutée de façon séquentielle 24 heures et 1 heure avant et lorsque la chimiokine et le virus étaient conjointement incubés 1 heure avant l'infection des kératinocytes suggérant une activité antivirale pré-fusion. En revanche, lorsque CXCL10 était ajoutée 3 heures après l'infection, aucun effet antiviral n'était observé, écartant l'hypothèse d'une activité post-fusion de CXCL10. L'incubation du virus et de la chimiokine n'a pas permis de mettre en évidence une réduction du titre infectieux résiduel éliminant une altération directe de la particule virale. De plus, il n'a pas été observé de modulation de la réponse immune antivirale du kératinocyte par CXCL10 dans le contexte de l'infection. Enfin, une réduction de l'adhésion du virus à la cellule cible en présence de CXCL10 a été objectivée.

    Conclusion : Nous avons mis en évidence une activité antivirale de CXCL10 à l'encontre du VWN. Le mécanisme utilisé par CXCL10 pour inhiber la réplication virale ne semble pas passer par une action directe de lyse de la particule virale, ni par une activité immunomodulatrice de la réponse antivirale du kératinocyte primaire ou une intervention sur une des étapes post-fusion du cycle du virus. Même si des expérimentations complémentaires seront nécessaire, il semble que CXCL10 intervienne sur la phase d'attachement du VWN à la surface du kératinocyte, vraisemblablement par compétition avec les sulfates d'héparane.

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