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Faure Camille

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  • Étude de la distribution du linézolide (LNZ) dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) chez le rat sain    - Faure Camille  -  21 décembre 2017  - Thèse d'exercice

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    Les barrières physiologiques cérébrales (BC) limitent la diffusion des antibiotiques jusqu'au site de l'infection et l'efficacité thérapeutique de nombreuses infections du système nerveux central (SNC), notamment en cas de bactérie multi-résistante (BMR). L'arsenal thérapeutique disponible évolue peu depuis plusieurs décennies et l'optimisation de l'antibiothérapie, via la connaissance pharmacocinétique (PK), est indispensable afin d'obtenir un effet antimicrobien maximal à toxicité minimale. Le LNZ est indiqué dans le traitement des infections nosocomiales à Cocci Gram Positif, et les données PK chez l'homme montrent une grande variabilité alors qu'aucune étude animale n'existe dans le LCR. Cette étude a pour objectif de définir le profil PK du LNZ chez l'animal sain.

    Après anesthésie par Isoflurane 3%, 25 rats adultes sains (300 g) recevaient, en intraveineux 8,5 mg/kg de LNZ ; 5 rats par temps de prélèvement (T0,5 (30 min), T1 (1 h), T2, T4,T6) après l'injection étaient nécessaires pour l'obtention des 5 profils PK dans le LCR et le plasma. Sous anesthésie, le LCR était ponctionné dans la grande citerne et le sang par ponction intra-cardiaque létale. Après centrifugation, 100 µL de plasma était obtenu. La méthode analytique utilisait une technique validée de LC-MS-MS . Les concentrations libres plasmatiques étaient calculées selon la fixation protéique théorique de 31% du LNZ. Les paramètres PK étaient calculés selon un modèle non-compartimental, par la méthode des trapèzes.

    Le rapport des surfaces sous courbe (SSC) des concentrations libres du LCR et du plasma était de 0,40. A T0,5, les concentrations moyennes dans le LCR de LNZ ( 2 980 ng/mL) étaient 2,7 fois inférieures à celles du plasma (8 035 ng/mL) et demeuraient inférieures pour toute la cinétique . La constante d'élimination dans le plasma était de 0,487/h. Les valeurs de clairance, de demi-vie et de volume de distribution obtenues à partir de Ke étaient de 372 mL.h/kg, 1,42h et 764 mL/kg, respectivement.

    La distribution du LNZ dans le LCR chez le rat sain est limitée. Le ratio des SSC est de 0,40 ; ratio moindre que ceux décrits chez l'Homme allant de 0,56 à 0,80 (1,2,3). Ces différences sont probablement attribuables à l'augmentation de perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) en contexte d'inflammation et d'infection (méningite, ventriculite). Une pompe d'efflux actif présente sur les BC expliquerait la pénétration limitée du LNZ ; aucune n'a été décrite à ce jour. Ainsi, des études complémentaires sur modèles animaux avec inflammation et infection des BC sont nécessaires afin d'explorer la variabilité du ratio et une étude in vitro pour définir l'éventuel transporteur limitant la distribution du LNZ dans le LCR. Ensuite, des extrapolation inter-espèces pourraient être envisagée grâce à une modélisation PK semi-physiologique (PB-PK) pour optimiser les schémas thérapeutiques recommandés.

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