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Eboueya Alexandre

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  • Étude de la pharmacocinétique du paracétamol dans le liquide céphalorachidien chez des patients porteurs d'une dérivation ventriculaire externe    - Eboueya Alexandre  -  03 septembre 2015  - Thèse d'exercice

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    Introduction : La distribution cérébrale des médicaments est dépendante à la fois de leurs propriétés physico-chimiques et des barrières cérébrales (BC). Ainsi, l'exploration de la pharmacocinétique (PK) des médicaments à visée cérébrale reste encore à ce jour difficile à réaliser chez l’homme, d'où l'intérêt de développer des modèles de pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK) à partir de molécules à diffusion passive afin de décrire la physiologie de base de la distribution cérébrale. Le but de notre étude était de caractériser les paramètres PK du paracétamol, utilisé comme marqueur de diffusion passive, dans le sang et le liquide céphalo-rachidien (LCR) chez des patients cérébro-lésés porteurs d'une dérivation ventriculaire externe (DVE).

    Matériel et méthodes : Après le consentement éclairé d'un proche, onze patients victimes d'un accident vasculaire hémorragique ont reçu 1 g de paracétamol injecté par voie intraveineuse sur 30 minutes. Neuf prélèvements de LCR et six à neuf prélèvements de sang étaient réalisés pendant 6h. Les dosages étaient réalisés par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC). Une analyse non compartimentale a permis d'estimer les paramètres PK et les surfaces sous courbes (SSC) plasmatique et cérébrale. Les concentrations plasmatiques mesurées en paracétamol correspondaient à des concentrations totales, celles-ci ont été corrigées par la fraction liée du paracétamol afin d'obtenir des concentrations libres plasmatiques.

    Résultats : La moyenne des ratio des SSC des concentrations libres de paracétamol dans le LCR sur celles plasmatiques (SSCLCR/SSCLIB) était de 90 ± 20 %. Le pic de concentration libre plasmatique était de 18,7 ± 5,8 μg/mL et celui dans le LCR de 8,3 ± 2,8 μg/mL, retardé dans le LCR comparativement au plasma, 2,2 ± 0,6 h vs 0,5 ± 0,1 h après l'injection. La demi-vie d'élimination était de 1,6 ± 0,5 h dans le plasma, et de 2,0 ± 0,7 h dans le LCR.

    Conclusion : Ce travail décrit pour la première fois la PK du paracétamol dans le LCR issu d’une DVE chez l'adulte. Il retrouve un ratio SSCLCR/SSCLIB proche de 1, confirmant la diffusion passive du paracétamol chez l’homme dans le LCR. Cependant, ce résultat est en désaccord avec celui retrouvé lors d'une étude PBPK chez le rat, dans laquelle la moyenne des ratio des SSC des concentrations LCR sur celles plasmatiques était proche de 30%. Notre étude devra être complétée par une étude explorant la PK du paracétamol dans le liquide extracellulaire (LEC) cérébral afin de valider l'extrapolation à l'homme du modèle PBPK de diffusion passive développé chez le rat.

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