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Pharmacocinétique – Pharmacodynamique du Céfépime dans le liquide céphalo-spinal chez les patients de neuro-réanimation

Introduction : Les infections cérébro-méningées (ICM) associées aux soins nécessitent une antibiothérapie efficace dont la diffusion est restreinte par les barrières physiologiques cérébrales. L'incidence croissante et la mortalité élevée des infections à bacilles à Gram négatif (BGN) résistantes dont le Pseudomonas aeruginosa impliquent une optimisation du traitement probabiliste. Cette étude vise à évaluer la distribution et la PD théorique du Céfépime dans le LCS chez des patients de neuro-réanimation.

Méthode : L'étude prospective multicentrique PKpopLCR (NCT03481569) a permis d'inclure 29 patients cérébro-lésés (médiane d'âge 61 ans) porteurs d'une DVE et traités par Céfépime pour une ICM ou extra-cérébrale (IEC). Des échantillons de plasmas et de LCS étaient collectés à différents temps selon le régime d'administration : continue (AC) pour 25 patients, intermittente (AI) pour 4 patients. L'analyse était réalisée par LCMS-MS et la concentration libre plasmatique (Clp) calculée selon la fixation protéique (@20%). Une analyse non compartimentale permettait le calcul des rapports des concentrations à l'équilibre dans le LCS (CLCS) et le plasma (CLCS/Clp) pour l'AC et des surfaces sous courbe (SSCLCS /SSClp) pour l'AI. Le paramètre PD était le temps du Céfépime dans le LCS au-dessus de la CMI (objectif 100% pour TLCS > CMI). Des CMI de 1, 2 et 4 mg/L étaient retenues afin de cibler les CMI du P. aeruginosa (S<0,001 mg/L, R>8mg/L) et des entérobactéries (S<1mg/L, R>4mg/L).

Résultats : A l'état d'équilibre, le rapport CLCS/Clp était de 0,18 +/- 0,10 et le rapport SSCLCS / SSClp était de 0,14 +/- 0,09. Les patients avec ICM avaient un rapport CLCS/Clp à 0,25 +/- 0,06 et SSCLCS /SSClp à 0,30 versus 0,17 +/- 0,10 et 0,08 +/- 0,02 en cas d'IEC, respectivement.

Les TLCS > CMI sont présentés ci-dessous :

____________:___AC : TLCS > CMI________AI : TLCS > CMI

CMI = 1 mg/L_:____93% +/- 20%___________99 +/- 3%

CMI = 2 mg/L_:____76 +/- 38% ____________67 +/- 38%

CMI = 4 mg/L_:____54 +/- 44 %____________32 +/- 47%

L'encéphalopathie au Céfépime était décrite pour 3 patients dont 2 qui présentaient une concentration cérébrale élevée.

Discussion et Conclusion : La diffusion du Céfépime dans le LCS présente une forte variabilité inter-individuelle entre moins de 10% et plus de 30% selon les patients. Une ICM augmente la diffusion dans le LCS. Le TLCS > CMI n'atteint pas l'objectif PD pour le P. aeruginosa et les entérobactéries avec le Céfépime aux doses recommandées lorsque les CMI sont > 2 mg/L. En cas de traitement probabiliste d'une ICM, une augmentation des posologies pour une concentration cérébrale optimale serait nécessaire. Cependant, la neurotoxicité du Céfépime, largement rapportée dans la littérature, limite cette adaptation posologique.

Mots-clés libres : Céfépime ; Pharmacocinétique ; Pharmacodynamique ; Liquide céphalo-spinal ; Infection cérébro-méningée ; Neurotoxicité ; Réanimation.

Rameau (langage normalisé) :
• Méningite infectieuse -- Antibiothérapie
  
• Cerveau -- Infections
  
• Infections à bactéries Gram négatives
  
• Infections à Pseudomonas aeruginosa
  
• Résistance aux antibiotiques -- Céfépime