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Étude clinique de la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique, d’un inhibiteur de la voie hedgehog, le vismodegib, chez des patients atteints de carcinome basocellulaire

Le vismodegib est indiqué chez les patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire (CBC) symptomatique métastatique ou d'un CBC localement avancé lorsque la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées. Actuellement, le seul schéma posologique validé est de 150 mg par jour par voie orale. L'efficacité significative du vismodegib chez les patients répondeurs et le manque d'alternatives thérapeutiques sont contrebalancés par une intolérance et des événements indésirables (EI) lourds conduisant à des interruptions de traitement pour environ 30% des patients selon les études cliniques de phase II.

Le principal objectif de notre étude est d'évaluer la relation entre les concentrations plasmatiques de vismodegib et la tolérance. Les critères de jugement secondaires sont l'évaluation de la variabilité pharmacocinétique inter et intra-individuelles et l'étude de l'impact de covariables sur les concentrations de vismodegib.

Dans cette étude, nous présentons les données du développement analytique d'une méthode d'extraction en phase solide (SPE) suivie d’une méthode de chromatographie liquide à haute performance couplée à de la spectrométrie de masse en tandem (HPLC-MS/MS) pour mesurer les concentrations plasmatiques de la forme totale du vismodegib. Nous avons également validé un test de dialyse à l'équilibre rapide (RED) suivi d’une SPE et HPLC–MS/MS pour la mesure quantitative du vismodegib non lié aux protéines plasmatiques dans le plasma humain.

Les courbes de calibration allaient de 500 à 30 000 ng/mL pour le vismodegib total et de 1 à 1 000 ng/mL pour le vismodegib non lié. La limite inférieure de quantification (LOQ, 1 ng/mL) était suffisante pour quantifier les concentrations non liées de vismodegib après dialyse. Laprécision intra- et inter-journalière, basée sur les trois niveaux de contrôles qualités (QC) (faible, moyen et élevé), était inférieure à 15 %. L’exactitude du dosage était de ± 8,86 % des valeurs de concentrations nominales.

Mots-clés libres : vismodegib, chromatographie–spectrométrie de masse en tandem (HPLC–MS/MS), appareil RED, relation pharmacocinétique-pharmacodynamique.

Rameau (langage normalisé) :
• Épithélioma basocellulaire -- Thérapeutique
  
• Pharmacocinétique
  
• Spectrométrie de masse
  
• Vismodégib