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Etude des lymphocytes T innés au cours de l’arrêt des inhibiteurs de tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique

Introduction et objectif. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne qui se caractérise par la survenue d’une translocation t(9;22)(q34;q11) et la formation d’un gène de fusion BCR-ABL1. Ce gène de fusion code une protéine à fonction tyrosine kinase exacerbée. Si la prise en charge de la LMC a été révolutionnée par l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), l’objectif tend désormais vers l’arrêt du traitement. Les données de la littérature suggèrent l’implication du système immunitaire dans le contrôle de la LMC. Plus récemment, dans une étude rétrospective, des données acquises dans mon laboratoire d’accueil ont documenté le rôle l’immunité innée (NK (pour natural killer cells)) et naturelle (LT CD8 innés) dans le maintien en rémission après l’arrêt du traitement par ITK. A partir d’une étude prospective, notre travail a pour objectif principal de confirmer la place des LT CD8 innés et LT innés dans le succès et l’échec d’arrêt de traitement, et pour objectif secondaire d’étendre cette analyse à d’autres compartiments cellulaires du gradient d’innateness.

Matériel et méthode. Ce travail porte sur le suivi longitudinal des NK et des lymphocytes de l’immunité naturelle (iNKT, LT CD8 innés, LT-γδ), analysés parmi les cellules mononucléées sanguines dans une nouvelle cohorte comprenant 32 patients en arrêt de traitement et suivis au CHU de Poitiers. Nous avons analysé la fréquence des compartiments cellulaires d’intérêt ainsi que leur profil phénotypique (naïve/CM/EM/EMRA), leur statut d’exhaustion (PD-1), de prolifération (Ki67) et fonctionnel (expression de la perforine et de l’IFN-γ) après immunomarquage et analyse en cytométrie en flux.

Résultats. Parmi les 32 patients suivis, 24 sont en succès d’arrêt de traitement et 8 en récurrence moléculaire. Concernant les LT CD8 innés chez les patients en succès d’arrêt de traitement, si leur fréquence et la proportion de ces cellules exprimant l’IFN-γ et PD-1 sont comparables à celles des donneurs sains, on observe une augmentation de la proportion de LT CD8 innés exprimant la perforine par rapport aux donneurs sains et aux patients en récurrence moléculaire qui se maintient au cours du temps après arrêt du traitement. Concernant les iNKT, leur fréquence est diminuée chez les patients tant en succès d’arrêt qu’en récurrence moléculaire par rapport aux donneurs sains. De plus, chez les patients en succès d’arrêt, on observe une diminution de la proportion de ces cellules exprimant PD-1 (mais non la perforine), par rapport aux donneurs sains. Concernant les LT-γδ, nous n’avons pas mis en évidence de différence significative dans leur fréquence, leur profil tant phénotypique que fonctionnel entre les patients en succès d’arrêt de traitement, ceux en récurrence moléculaire et les donneurs sains. Enfin, nos résultats montrent une augmentation des NK totaux et des NK CD56dim chez les patients en récurrence moléculaire par rapport aux donneurs sains. Enfin, nous montrons une augmentation de la fréquence des cellules exprimant la perforine parmi les NK CD56bright chez les patients en succès d’arrêt de traitement par rapport aux donneurs sains et aux patients en récurrence moléculaire.

Conclusion et perspectives. Lors de l’arrêt de traitement par ITK, l’arsenal cytotoxique de différentes populations (LT CD8 innés, NK CD56bright) est augmenté chez les patients en succès d’arrêt de traitement par rapport aux patients en récurrence moléculaire. De même, nos données sont conciliables avec une reprogrammation des iNKT chez les patients en succès d’arrêt de traitement. Nous intègrerons ces résultats afin de positionner les LT innés sur le gradient d’innateness dans la LMC, au diagnostic, lors d’une réponse moléculaire majeure sous ITK et d’un arrêt de traitement.

Mots-clés libres : lymphocytes T CD8+ innés, lymphocytes iNKT, lymphocytes NK, lymphocytes T-γδ, inhibiteurs de tyrosine kinase, leucémie myéloïde chronique.

Rameau (langage normalisé) :
• Leucémie myéloïde chronique -- Thérapeutique
  
• Inhibiteurs des tyrosine kinases