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Approche d’analyse qPCR multigénique pour l’étude de profils inflammatoires dans la maladie d’Alzheimer : preuve de principe sur un modèle de cellules gliales humaines

La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des maladies neurodégénératives. On estime à 36 millions de patients atteints de cette maladie avec 7.7 millions de nouveaux cas par ans. Selon les prévisions de l’OMS, ce nombre devrait doubler tous les 20 ans. Parmi les facteurs de risque génétiques de la maladie, le phénotype de l’apolipoprotéine E (ApoE) influence la survenue de la maladie d’Alzheimer précoce : ApoE2, ApoE3 et ApoE4 sont liées respectivement à des risques faibles, modérés et importants de développer la maladie.

Bien que la physiopathologie ne soit pas entièrement comprise, il existe des éléments caractéristiques de cette maladie comme l’accumulation de plaques β-Amyloïdes entre les neurones avec la présence d’un enchevêtrement neurofibrillaire intraneuronal. Par ailleurs, on trouve également une forte composante inflammatoire associée à cette maladie. En effet, parmi les cellules gliales (les cellules qui forment l’environnement des neurones), la microglie et les astrocytes sécrètent des cytokines et des chimiokines, qui entretiennent l’inflammation.

Nous avons cherché à savoir si le phénotype d’ApoE des astrocytes influençait l’expression de molécules inflammatoires dans des conditions basales et après un stimulus inflammatoire (IL-1β/TNFα/CCL2) de 24h. Pour cela, nous avons étudié l’expression des ARNm de lignées dérivées d’iPS qui exprimaient ApoE3 (A-ApoE3), ApoE4 (A-ApoE4) ou qui n’exprimaient pas ApoE (A-ApoE KO), dans les conditions basales ou stimulées, obtenues par le Docteur Emmanuel Nivet, qui coordonne ce projet. Nous avons ensuite testé 77 gènes par qPCR dans ces conditions.

Les lignées A-ApoE4 et A-ApoE KO ont des profils inflammatoires similaires pour plusieurs gènes : les cytokines de la famille IL-1 (IL-1α, IL-1β et IL-18) ainsi que CXCL1, CXCL3, CXCL5 et IL-8. Ces lignées expriment certaines molécules pro-inflammatoires plus fortement que la lignée A-ApoE3.

Ces résultats sont en accord avec les données de la littérature : d’autres auteurs soulignent un rôle anti-inflammatoire de la lipoprotéine ApoE dans la microglie. En effet, les molécules pro-inflammatoires sont moins exprimées dans A-ApoE3 que dans les lignées astrocytaires dépourvues d’ApoE ou exprimant ApoE4.

Ces données in vitro confortent l’influence du phénotype d’ApoE sur la signature inflammatoire des astrocytes et montrent qu’A-ApoE3 est davantage protecteur que A-ApoE4 et A-ApoE KO.

Mots-clés libres : astrocytes, ApoE4, ApoE3, IL-1, CCL20, CXCL1, CXCL3, CXCL5, IL-8, TNFα, IL-32.

Rameau (langage normalisé) :
• Alzheimer, Maladie d'
  
• Astrocytes
  
• Cellules gliales