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Mécanisme de toxicité de l’Irinotécan etdu 5-Fluorouracile

Le 5-Fluorouracile et l’Irinotécan sont deux anticancéreux utilisés, en association, dans le traitement des cancers colorectaux. Ces molécules sont responsables d’une stéatohépatite, mais le mécanisme de la stéatose initiale n’est pas connu. Mon hypothèse de travail a été que ces médicaments pourraient inhiber la synthèse de l’ADN mitochondrial (ADNmt) et la respiration mitochondriale, pouvant secondairement altérer la β-oxydation et favoriser le développement de la stéatose hépatique. Les effets hépatiques ont été étudiés in vivo chez des souris traitées quotidiennement 5 fois par semaine pendant un mois par 5-FU (50 mg/kg) ou par l’Irinotécan (100 mg/kg) ou par leur association sur l’histologie hépatique, l’ADNmt, la fonction mitochondriale et la dynamique mitochondriale. L’administration prolongée du 5-FU, de l’Irinotécan ou de leur association, augmente le stress oxydant mitochondrial, induit une stéatose et une fibrose hépatiques, et diminue respectivement les taux de l’ADNmt. Ces traitements diminuent également l’expression de la sous-unité 1 de la cytochrome c oxydase (complexe IV) codée par l’ADNmt, et altèrent la biogénèse mitochondriale et la mitophagie au niveau hépatique. Ces effets combinés pourraient secondairement inhiber la β-oxydation des acides gras et expliquer le développement des stéatoses hépatiques chez les patients traités.

Mots-clés libres : Irinotécan, 5-Fluorouracile, hépatotoxicité, stéatohépatite, foie.

Rameau (langage normalisé) :
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