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Impact des polluants pesticides sur l’agressivité et la réponse aux traitements des glioblastomes

La population mondiale est exposée aux pesticides , via l’alimentation puisque 90% des aliments sont contaminés par au moins un pesticide. Cette exposition est réglementée mais seulement pour chaque pesticide pris individuellement : la sécurité des associations liées à l’utilisation ou à l’exposition environnementale n’est p as évaluée . Or les individus ne sont pas exposés à un seul pesticide mais à un mélange de pesticides puisque près de 40% des aliments sont poly contaminés.

Les effets, à long terme, de cette poly-exposition chronique de faibles doses de pesticides sont, encore à ce jour, peu connus. Cette thèse se compose de deux études : une étude fondamentale visant à évaluer les conséquences de la poly-exposition chronique, à un mélange de 7 pesticides (couramment retrouvés ou ayant été couramment retrouvés dans l’alimentation), d’un acteur clef du micro-environnement tumoral, les CAF (Cancer Associated Fibroblats), issus de MSC (Cellules Souches Mésenchymateuses) sur l’agressivité et la résistance au traitement des cellules tumorales gliales ; et une étude clinique visant à étudier l’impact d’une exposition professionnelle aux pesticides sur la survie globale, sur la survie sans rechute et l’âge au diagnostic des patients atteints de glioblastome.

Pour réaliser l’étude fondamentale , deux modèles in vitro ont été mis en place : un modèle de co-culture CAF pré-exposés aux pesticides-primoculture de glioblastome (GBM) et un modèle d’exposition d’une primoculture de GBM au milieu conditionné de CAF pré exposés aux pesticides. Il a alors été montré que l’exposition chronique des CAF aux pesticides pourrait entrainer un enrichissement en cellules souches cancéreuses (CSC), une surproduction de CCL5 , une surexpression des gènes prolactine et leptine, connues pour favoriser l’invasion tumorale. Ainsi, l’exposition chronique des CAF aux pesticides pourrait conduire à l’apparition d’une population tumorale plus agressives et plus invasives.

En outre, une étude clinique nationale, rétrospective, multicentrique, réalisée sur 227 patients (50 patients atteints de glioblatome et professionnellement exposés aux pesticides et 177 patients atteints de glioblastome mais non exposés aux pesticides) a mis en évidence une diminution de la survie globale des patients professionnellement exposés aux pesticides : la survie globale des patients professionnellement exposés aux pesticides est de 12.1 mois alors qu’elle est de 16 mois pour les non exposés. Une analyse multivariée, réalisée grâce au modèle Cox, n’a pas pu mettre en évidence l’impact direct de l’exposition chronique aux pesticides dans cette diminution de survie.

Toutefois, une différence de prise en charge significative entre les 2 groupes de patients a été constatée : les patients professionnellement exposés aux pesticides sont moins pris en charge par exérèse et par le protocole Stupp, protocole de référence, que les patients non exposés. Il devient alors important de comprendre cette différence de prise en charge. Elle est probablement due au fait que 1.7 fois plus de patients exposés aux pesticides ait plus de 70 ans. Le pourcentage d’indice de Karnosky inférieur à 60 % semble également être plus important dans le groupe patients exposés. Cette différence de prise en charge pourrait également être due à une différence de localisation tumorale ou d’invasivité. Dès lors, une comparaison de la localisation tumorale des patients exposés et non exposés semble intéressante.

Mots-clés libres : pesticides, glioblastome, Cellules Souches Mésenchymateuses, Cancer Associated Fibroblast, microenvironnement tumoral, résistance thérapeutique, agressivité et invasivité tumorale.

Rameau (langage normalisé) :
• Glioblastome
  
• Cancer‎ -- Caractère envahissant -- Effets des pesticides