Thèse d'exercice
Comparaison pharmacocinétique intra-pulmonaire et plasmatique d'une dose de 8 mg/kg de gentamicine administrée par voie intraveineuse ou nébulisée chez 12 patients présentant une pneumopathie acquise sous ventilation mécanique
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Introduction : L'émergence des résistances bactériennes est une problématique majeure en réanimation notamment lors de la prise en charges des PAVM. Dans ce contexte, la gentamicine est couramment utilisée mais elle présente un index thérapeutique étroit en raison de sa toxicité systémique importante. Elle est administrée par voie IV usuellement mais peut l'être aussi par nébulisation (NEB). Pour cette technique aucune étude pharmacocinétique intra-pulmonaire n'a été réalisée. L'objectif de notre étude a été d'étudier les caractéristiques PK-PD intra-pulmonaires et plasmatiques d'une dose de 8 mg/kg/j de gentamicine administrée par voies IV et nébulisée.
Méthode : Après accord du CPP Ouest III et obtention d'un consentement éclairé, 12 patients de réanimation, intubés, ventilés, atteints d'une PAVM ont été inclus entre septembre 2015 et novembre 2016. Les concentrations de gentamicine ont été mesurées dans le plasma et en intra-pulmonaire (epithelial lining fluid, ELF) après administration de 8 mg/kg de gentamicine en IV à J1 et en NEB à J3. Les NEB de gentamicine ont été réalisées grâce à un nébulisateur à membrane vibrante pendant 30 minutes. Les prélèvements alvéolaires ont été réalisés, par mini-lavage broncho-alvéolaire à H3 et H7 (6 premiers patients) puis à H5 et H10 (6 derniers patients) après IV et NEB. Les échantillons ont été ensuite centrifugés puis immédiatement congelés avant dosage. Le rapport des concentrations maximales dans l'ELF sur la concentration minimale inhibitrice des germes isolés (Cmax/CMI) a été calculé pour chacune des voies d'administration. Les concentrations alvéolaires ont été corrigées selon la méthode de l'urée.
Résultats : D'octobre 2015 à novembre 2016, douze patients ont été inclus. Finalement, le patient 12 a été exclu de l'analyse finale devant la présence de critère de non inclusion avec une clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2.
Après NEB, les concentrations de gentamicine dans l'ELF sont 50 à 400 fois supérieures à celles obtenues après l'administration intraveineuse avec les concentrations médianes suivantes : 171 vs 2,6 mg/l à H3, 2662 vs 6,8 mg/l à H5, 83 vs 1,8 mg/l à H7 et 1148 vs 6,8 mg/l à H10.
Concernant les caractéristiques pharmacocinétiques plasmatiques de la gentamicine après administration IV et NEB, l'aire sous la courbe des concentrations de gentamicine médiane dans le plasma (AUClast) est près de 20 fois inférieure après NEB (5,2 vs 99,4 h.mg/L). Après NEB, la médiane de la demi-vie (T ½) est deux fois supérieures (7,2 vs 4,0 h).
Afin d'optimiser l'activité bactéricide, il est recommandé d'atteindre un ratio plasmatique Cmax/CMI supérieur à 8-10, l'objectif en intra-pulmonaire n'étant pas connu, nous avons fait le choix de garder un objectif Cmax/CMI ≥ 10 en intra-pulmonaire, celui-ci est atteint pour 90% des germes après NEB contre seulement 20% après IV.
Conclusion : La NEB d'une forte dose de gentamicine permet d'atteindre l'objectif thérapeutique en intra-pulmonaire tout en assurant de très faibles concentrations plasmatiques dans un contexte de PAVM.
Mots-clés libres : gentamicine, nébulisation, pharmacocinétique, intra-alvéolaire.
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