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Recherche de biomarqueurs prédictifs du mélanome de l'uvée dans le but d’une thérapie ciblée anticancéreuse : étude à partir de xénogreffes dérivées de patients.

Après avoir rappelé certains éléments clefs de la cancérologie fondamentale et les principes de l’oncologie médicale, cette thèse développe une étude s’intéressant au mélanome uvéal et à la mise au point d’une méthode thérapeutique innovante destinée à optimiser les performances des traitements de cette pathologie. En effet, en raison du risque très élevé de métastases hépatiques (50% des patients), le pronostic des patients atteints de mélanome uvéal (MU) reste défavorable. Afin d’améliorer leur devenir, de nouvelles thérapies sont donc nécessaires. Cependant, à cause de l’incidence très faible de la maladie, il n’est pas possible de multiplier les essais cliniques pour tester l’ensemble des nouveaux traitements (ciblés), seuls ou en combinaison. L’utilisation de modèles précliniques qui reproduisent les caractéristiques moléculaires et les voies de signalisation impliquées dans le MU est donc absolument requise. L’une des catégories principales de modèles précliniques de cancers est représentée par les xénogreffes obtenues à partir d’échantillons de tumeurs humaines directement transplantés sur souris immunodéficientes. Ces modèles reproduisent l’hétérogénéité des cancers humains.

Au cours de ce travail de thèse, j’ai cherché à caractériser des modèles de mélanome uvéaux par leurs niveaux d’expression protéique au sein du Laboratoire d’Investigation Préclinique de l’institut Curie de Paris. Cette caractérisation moléculaire a été effectuée en utilisant le western blot et les puces protéiques en phase inverse. Elle m’a permis de mettre en évidence la surexpression de certaines protéines d’intérêt dans certains modèles. Les voies de signalisation dont ces protéines font partie sont désormais des cibles potentielles pour de futures études précliniques. La réalisation d’une étude de toxicité du bévacizumab a montré que ce médicament n’est pas toxique lorsqu’il est utilisé à la dose de 30 mg/kg une fois par semaine. Dans les mêmes conditions, une étude d’efficacité de ce médicament sur quatre modèles de xénogreffes dérivées de patients différents de mélanomes uvéaux a montré une variabilité de la réponse au traitement. L’analyse de l’expression génique de ces modèles traités versus non traités et sensibles versus peu sensibles m’a permis d’isoler certains marqueurs prédictifs de bonne ou de mauvaise réponse au bévacizumab. La perspective de cette étude est donc de valider une signature prédictive de réponse au bévacizumab dans le cas du mélanome uvéal.

Mots-clés libres : mélanome uvéal, xénogreffes dérivées de patients, biomarqueurs prédictifs, cancérologie, recherche translationnelle, thérapies ciblées anticancéreuses.

Rameau (langage normalisé) :
• Mélanome
  
• Marqueurs biologiques
  
• Cancer -- Recherche