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Etude de l’effet cardioprotecteur du fondaparinux dans l’ischémie-reperfusion myocardique chez le rat

Introduction : Le fondaparinux (FDX) est un anticoagulant agissant par inhibition indirecte du facteur Xa. Cette molécule possède un effet cardioprotecteur in vivo dans un modèle d’ischémiereperfusion myocardique chez le rat, entraînant une diminution significative de la taille d’infarctus à deux heures de reperfusion. Cet effet est lié à l’activation précoce de la voie de survie cellulaire SAFE. Notre objectif est d’étudier si la cardioprotection du FDX est en lien avec un effet anti-inflammatoire et protecteur de l’endothélium à la phase aigue de la reperfusion, ainsi qu’avec l’immunité innée via l’interleukine-33.

Méthodes : Des rats Wistar mâles ont été soumis à 40 minutes d’ischémie myocardique suivies de 30 minutes ou deux heures de reperfusion. Dans un premier temps, les rats ont été randomisés entre quatre groupes en fonction du délai de reperfusion et de l’administration ou non de FDX. Les coeurs étaient prélevés à la fin de la reperfusion dans chacun des groupes. Nous avons étudié au niveau myocardique l’expression de l’ARNm de marqueurs endothéliaux (thrombomoduline, Récepteur endothélial à la protéine C (EPCR), facteur tissulaire) à 30 minutes de reperfusion ainsi que l’expression protéique d’ICAM-1, du facteur tissulaire (FT) et des voies de signalisation cellulaire pro-inflammatoire (NFκB et JNK) à deux heures de reperfusion. L’infiltration leucocytaire a été évaluée par histochimie (coloration à l’hématoxyline-éosine) à deux heures de reperfusion. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à l’effet de l’interleukine-33 (IL-33) dans le même modèle. Les rats ont également été randomisés en quatre groupes en fonction du délai de reperfusion et de l’injection d’IL-33 ou non. Après 30 minutes de reperfusion, l’expression protéique myocardique des voies de survie cellulaire était étudiée. Après deux heures de reperfusion, la taille finale d’infarctus était évaluée.

Résultats : Aucune différence n’a été mise en évidence concernant l’expression des voies de signalisation pro-inflammatoire, d’ICAM-1 et du FT à deux heures de reperfusion. Il n’y a pas d’effet du fondaparinux sur l’infiltration leucocytaire à deux heures de reperfusion. A 30 minutes de reperfusion, on observe une augmentation significative de l’expression de l’ARNm de la thrombomoduline et de l’EPCR dans le groupe fondaparinux, sans augmentation de l’expression de l’ARNm du facteur tissulaire. A deux heures de reperfusion, cette augmentation n’est plus retrouvée. Concernant l’effet de l’IL-33, nous n’avons pas pu mettre en évidence d’effet cardioprotecteur de cette molécule à la dose utilisée ni d’activation des voies de survie cellulaire.

Discussion : A deux heures de reperfusion, le FDX ne possèderait pas d’effet anti-inflammatoire pouvant expliquer son effet cardioprotecteur. Nos résultats suggèrent que le fondaparinux possèderait un effet protecteur de l’endothélium à 30 minutes de reperfusion, par l’augmentation transitoire de l’expression de l’ARNm de la thrombomoduline et l’EPCR. Le lien avec l’immunité innée via l’IL-33 reste encore à préciser.

Mots-clés libres : Fondaparinux, Ischémie-reperfusion myocardique, Inflammation, endothélium, Interleukine-33, Immunité innée.

Rameau (langage normalisé) :
• Ischémie
  
• Rats
  
• Fondaparinux
  
• Anticoagulants