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Modélisation de la réponse tumorale chez des patients atteints de lymphome

L’objectif de ce travail est de développer un modèle pharmacodynamique de population permettant de décrire la réponse tumorale de patients atteints de lymphome et traités par le produit S lors d’une étude clinique de phase I/II. La réponse au traitement a été évaluée tout au long de l’étude selon les critères CHESON qui distinguent 4 catégories de réponses différentes (réponse complète, réponse partielle, stabilité tumorale, progression tumorale).

La probabilité d’observer chaque réponse est modélisée en combinant un modèle à risques proportionnels et un modèle de Markov, prenant en compte la corrélation entre deux observations successives. L’intégration de covariables (la dose, le cycle, le groupe de lymphome, la phase de l’étude, le schéma d’administration) à ce modèle basique ainsi que la probabilité de sortir de l’étude sont testées afin de mieux décrire les données.

Le modèle final comprend de la variabilité inter-individuelle sur les paramètres du modèle basique, une covariable (l’effet « lymphome folliculaire ») et un cinquième état correspondant aux sorties d’étude. A partir du modèle final, l’évolution des proportions des différentes réponses au cours du temps est simulée en s’affranchissant du design de l’étude afin d’évaluer le comportement du modèle sur un plus grand nombre de patients suivis tout au long de l’étude.

Le modèle final permet de quantifier l’effet du produit S sur l’évolution de la réponse tumorale, évaluée au cours d’une étude précoce de phase I/II, dans le cas du lymphome. Ce modèle est amené à être enrichi lors des essais cliniques de phase III de grande envergure.

Mots-clés libres : modèle de population, modèle de Markov, réponse tumorale, données catégorielles, drop out, NONMEM.

Rameau (langage normalisé) :
• Lymphomes -- therapeutique