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Lévêque Nicolas

Les travaux encadrés par "Lévêque Nicolas"

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  • Etude de l’action immunomodulatrice et antivirale de la cathélicidine humaine LL-37 et de la bêta-défensine humaine de type 3 au cours de l’infection de kératinocytes primaires humains par le virus West Nile    - Chessa Celine  -  07 septembre 2017  - Thèse d'exercice

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    Contexte : Le Virus West Nile (WNV) est un arbovirus émergeant. Au cours de l’infection, la peau, et plus particulièrement les kératinocytes, constituants cellulaires majoritaires de l’épiderme, représentent le site initial de la réplication virale mais également la première ligne de défense de l’organisme. Pour lutter contre l’infection, les kératinocytes sécrètent des cytokines, des chimiokines et des peptides antimicrobiens (PAMs). Diverses études ont démontré les propriétés immunomodulatrices et antivirales des PAMs cutanés, mais leur rôle au cours de l’infection par le WNV reste inconnu.

    Objectifs : Le but de notre étude a été d’explorer les propriétés immunomodulatrices et antivirales de deux des sept peptides antimicrobiens sécrétés par le kératinocyte humain, la cathélicidine LL-37 et la bêta-défensine (hBD) 3, lors de l’infection par le WNV.

    Matériels et Méthodes : Des kératinocytes primaires humains ont été stimulés avec de l’acide polyinosinique-polycytidylique (poly (I:C)), ARN double-brin mimant un intermédiaire de réplication présent lors du cycle viral, ou infectés par le WNV à une multiplicité d’infection de 0,1, pendant 3h, 24h et 48h, en présence ou en l’absence de LL-37 ou hBD-3, à des concentrations de 0,1, 1 ou 10 μg/mL. Une étude transcriptomique de cinq marqueurs de l’inflammation, l’IFN β-1, les IFNs λ (IL-28A et IL-29) et les chimiokines CXCL-8 et CCL-5, a été réalisée par RT-PCR quantitative. La sécrétion de CXCL-8 a été étudiée par dosage ELISA dans le surnageant de culture des kératinocytes stimulés par le poly (I:C). Enfin, les propriétés antivirales des PAMs aux concentrations de 1, 10 ou 40 μg/mL ont été évaluées grâce à la mesure de la charge virale dans le surnageant de culture des kératinocytes infectés par RT-PCR quantitative et par titrage sur cellules Vero.

    Résultats : L’incubation des kératinocytes en présence des PAMs seuls n’induisait pas l’expression des ARNm des marqueurs de l’inflammation. L’expression des cinq marqueurs étudiés était en revanche stimulée par le poly (I:C) ou le WNV par des facteurs multiplicateurs variant de 9 à 450. Cette expression pouvait être potentialisée entre 4.5 et 20 fois par l’ajout de LL-37 ou d’hBD-3. A forte concentration, les deux peptides empêchaient la réplication virale dans les kératinocytes. LL-37 réduisait même le titre de particules virales infectieuses après 2h de pré incubation.

    Conclusion : Nos résultats démontrent que LL-37 et hBD-3, disposent de propriétés immunomodulatrices capables de renforcer la réponse immunitaire innée antivirale du kératinocyte contre l’infection par le virus West Nile. De plus, à forte concentration ils présentent des propriétés antivirales vis-à-vis du WNV dont le mode d’action reste à préciser.

  • L’infection par le virus Zika et sa prévention    - Leau David  -  15 décembre 2017  - Thèse d'exercice

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    Le virus Zika (ZIKV) est un arbovirus, appartenant au genre Flavivirus, principalement transmis par les moustiques du genre Aedes (Ae. aegypti et Ae. albopictus).

    Depuis sa découverte en Ouganda en 1947, et jusqu’à ces dix dernières années, le virus était confiné à certaines régions d’Afrique et d’Asie, où il était responsable d’infections sporadiques bénignes.

    Cependant, en 2007, la première épidémie majeure dûe au ZIKV a eu lieu dans l’île de Yap en Micronésie, ce qui a marqué le début de l’expansion soudaine et inattendue de ce virus en dehors de l’Afrique et de l’Asie.

    Les épidémies se sont ensuite succédées dans le Pacifique, notamment en Polynésie française en 2013-2014, avant d’atteindre le Brésil en 2015.

    Depuis son introduction au Brésil, le ZIKV s’est répandu dans plus de 45 pays et territoires à travers l’Amérique du Sud et l’Amérique Centrale, ainsi que dans les Caraïbes.

    Les infections classiques par le ZIKV sont généralement asymptomatiques, ou peuvent présenter des manifestations cliniques bénignes sous forme d’éruptions maculo-papuleuses fébriles, accompagnées ou non d’hyperhémie conjonctivale, d’arthralgies et de myalgies. Alors que le virus Zika était relativement peu pathogène, les récentes épidémies ont révélé qu’il était associé à des complications neurologiques (syndrome de Guillain-Barré) et à de graves malformations congénitales (microcéphalie).

    Par ailleurs, outre la transmission vectorielle, les récentes épidémies ont mis en évidence des modes de transmission alternatifs inconnus jusqu’alors, telles que la transmission sexuelle, transmission périnatale, et la possible transmission transfusionnelle du ZIKV.

    En raison de la taille de l’épidémie actuelle et de la gravité des complications congénitales associées, l’OMS a déclaré le 1er février 2016 que l’infection par le virus Zika était une « urgence de santé publique de préoccupation internationale ».

    En réponse, la communauté scientifique mondiale a amorcé de nombreuses recherches sur la compréhension et les mesures de contrôle du virus Zika, ainsi que pour le développement thérapeutique et vaccinal contre un virus jusque-là délaissé. Actuellement, il n’existe pas de traitement spécifique disponible, et dans l’attente du développement d’un vaccin, la prévention de l’infection par le virus Zika repose essentiellement sur les mesures classiques de lutte antivectorielle.

    A ces mesures de lutte antivectorielle s’ajoutent des mesures de prévention des autres modes de transmission, ainsi que les recommandations mises en place par de nombreux pays pour limiter le risque d’épidémie et protéger les personnes à risque, notamment les voyageurs et les femmes enceintes.

    Enfin, il convient de noter que le pharmacien occupe une place indispensable dans la prévention et la prise en charge de l’infection par le virus Zika. Il est, en outre, un acteur incontournable du système de santé lors de situations épidémiques.

  • Epidémie de la maladie à virus Ebola en Afrique de l'Ouest de 2014 à 2016    - Main Louis-Maxime  -  25 mai 2018  - Thèse d'exercice

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    La maladie à virus Ebola est létale dans 50% des cas. Il s'agit d'un virus découvert en 1976, responsable de 25 épidémies durant les quarante dernières années. L'épidémie de 2014 à 2016 est sans précédent, de par sa dispersion géographique, son nombre de décès (11 315) et ses répercussions sociales, économiques et politiques. La Guinée, la Sierra-Leone et le Libéria sont les pays qui ont été les plus touchés par le virus. Les systèmes de santé fragiles, la sécurité alimentaire précaire, la mobilité des populations, ont créé une situation épidémique hors de contrôle. Le 23 mars 2014, l'Organisation Mondiale de la Santé annonce l'épidémie à virus Ebola en Afrique de l'Ouest sans aucune réaction concrète, seul Médecins Sans Frontières est intervenu à partir de cette date. La volonté d'une riposte efficace n'a émergé qu'à partir de l'annonce de l'Urgence de Santé Publique de Portée Internationale le 8 août 2014. Le manque de coordination entre les instances opérantes et l'inadéquation des moyens de lutte avec les réalités du terrain durant les premiers mois, ont conduit à un retard inexcusable engendrant ce drame humanitaire. Cette riposte fut adaptative et fastidieuse, éprouvant les équipes sur le terrain. Pour le virus Ebola il n'existait pas de traitement, cet évènement a permis la mise en place d'essais cliniques et le développement d'un vaccin efficace. Au total cette épidémie a fait 11 315 décès pour 28 616 cas et 10 000 survivants avec séquelles. Ce manque de réactivité de la communauté internationale et des gouvernements touchés doit éveiller notre conscience collective sur l'état de nos moyens de luttes et de défenses lors de telles épidémies.

  • Action antivirale de la chimiokine CXCL10 sécrétée par le kératinocyte en réponse à l'infection par le virus West Nile    - Lariviere Andy  -  21 octobre 2020  - Thèse d'exercice

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    Contexte : Le virus West Nile (VWN) est un arbovirus émergent, responsable, dans les cas les plus graves, d'infections neuroinvasives sévères pour lesquelles il n'existe ni vaccin, ni traitement spécifique. Le site primaire de l'infection par le VWN lors de sa transmission par le moustique, est le tissu cutané et en particulier les kératinocytes qui sont les cellules majoritaires de l'épiderme. Il a été observé, une induction forte de l'expression de la chimiokine CXCL10 lors de l'infection de kératinocytes primaires par le VWN. L'objectif de ce travail était d'investiguer les propriétés antivirales potentielles de CXCL10 vis-à-vis du VWN.

    Méthode : Des kératinocytes primaires humains ont été infectés par le VWN à une multiplicité d'infection de 0,1, en absence ou en présence de CXCL10 à la concentration de 10 µg/ml. L'effet antiviral de CXCL10 a été évalué par la mesure de la charge virale du VWN dans la nappe et le surnageant de culture cellulaire par un test initial de 24h d'incubation en présence de la chimiokine. Par la suite, des cinétiques d'ajout séquentiel de la chimiokine ont été réalisées afin de caractériser le mécanisme de cette activité antivirale. L'activité directe de CXCL10 sur le virus a été également évaluée par titrage sur cellules Vero de suspensions virales en présence ou en l'absence de la chimiokine. En complément, l'impact de CXCL10 sur la réponse immunitaire du kératinocyte a été étudiée par une analyse transcriptomique de différents marqueurs de l'immunité antivirale. Enfin, une étude de l'effet de CXCL10 sur la liaison du VWN aux kératinocytes a été initiée.

    Résultats : La cytotoxicité de CXCL10 sur le kératinocyte primaire humain est faible à nulle pour des concentrations inférieures à 10 µg/ml pour lesquelles la viabilité cellulaire reste supérieure à 85%. Une activité antivirale de CXCL10 à l'encontre du VWN a été mise en évidence avec une diminution de la charge virale de l'ordre de 70% au cours d'une cinétique d'infection de 24h en présence de la chimiokine. Cet effet antiviral a été retrouvé lorsque la chimiokine était ajoutée de façon séquentielle 24 heures et 1 heure avant et lorsque la chimiokine et le virus étaient conjointement incubés 1 heure avant l'infection des kératinocytes suggérant une activité antivirale pré-fusion. En revanche, lorsque CXCL10 était ajoutée 3 heures après l'infection, aucun effet antiviral n'était observé, écartant l'hypothèse d'une activité post-fusion de CXCL10. L'incubation du virus et de la chimiokine n'a pas permis de mettre en évidence une réduction du titre infectieux résiduel éliminant une altération directe de la particule virale. De plus, il n'a pas été observé de modulation de la réponse immune antivirale du kératinocyte par CXCL10 dans le contexte de l'infection. Enfin, une réduction de l'adhésion du virus à la cellule cible en présence de CXCL10 a été objectivée.

    Conclusion : Nous avons mis en évidence une activité antivirale de CXCL10 à l'encontre du VWN. Le mécanisme utilisé par CXCL10 pour inhiber la réplication virale ne semble pas passer par une action directe de lyse de la particule virale, ni par une activité immunomodulatrice de la réponse antivirale du kératinocyte primaire ou une intervention sur une des étapes post-fusion du cycle du virus. Même si des expérimentations complémentaires seront nécessaire, il semble que CXCL10 intervienne sur la phase d'attachement du VWN à la surface du kératinocyte, vraisemblablement par compétition avec les sulfates d'héparane.

  • La micronutrition dans la prévention des infections virales    - Cornuault Ophelie  -  27 janvier 2023  - Thèse d'exercice

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    Considérée comme une branche de la nutrition, la micronutrition est la science des micronutriments (vitamines, minéraux, oligoéléments). Essentiels au fonctionnement du métabolisme cellulaire, ils se distinguent des macronutriments (glucides, lipides, protéines) qui ont pour rôle de fournir des calories (donc de l’énergie) à l’organisme. Un déficit en micronutriment favorise le développement de troubles fonctionnels, il peut être dû à plusieurs facteurs : l’émergence de l’industrialisation alimentaire et donc une dégradation nutritionnelle des aliments, une altération du microbiote intestinal et donc une mauvaise assimilation des micronutriments ou encore une période de la vie propice à des besoins différents en micronutriments (nourrissons, personnes âgées, sportifs, grossesse). Ainsi, la micronutrition consiste à dépister les déficits ou déséquilibres en micronutriments (vitamines, minéraux, oligoéléments) et à les corriger par une modification de l’alimentation et une complémentation adaptée si besoin. Les compléments alimentaires sont devenus, pour les gens, un moyen de garantir leur santé mais aussi de renforcer leur immunité. Celle-ci correspond aux mécanismes de défense d’un organisme vivant qui sont mis en place contre des agents infectieux tels que les virus. De nombreux micronutriments ont fait leurs preuves pour lutter contre les infections virales comme les vitamines A, D, C, E, et du groupe B, le cuivre, le zinc, le sélénium, le fer, mais aussi les probiotiques, les prébiotiques et les acides gras oméga-3. Booster ses défenses immunitaires étant une demande grandissante, le pharmacien occupe ainsi une place centrale de conseil envers les patients en matière d’alimentation ou de compléments alimentaires.

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