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Médecine. Anatomie et cytologie pathologiques

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  • Analyse des fibres amyéliniques par la biopsie cutanée : étude des corrélations avec la biopsie de nerf périphérique et avec le SUDOSCAN    - Stevens Mathilde  -  28 septembre 2016  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Les fibres amyéliniques assurent l'innervation de la sensibilité thermo-algique et du système nerveux autonome : leur atteinte est à l'origine des douleurs neuropathiques (DN) et de la dysautonomie. La biopsie cutanée est un examen accessible et réalisé en routine qui explore ces fibres en les quantifiant. La biopsie de nerf sensitif, plus invasive, permet également d'analyser ces fibres amyéliniques mais ne peut être répétée. Enfin, plus récemment, le SUDOSCAN évalue la fonction sudorimotrice de façon rapide et indolore.

    Objectifs : Très peu d'études ayant comparé ces techniques en détails, nous avons décidé de rechercher l'existence de corrélations entre la biopsie cutanée et la biopsie de nerf sensitif, et entre la biopsie cutanée et le SUDOSCAN, dans l'analyse des fibres amyéliniques.

    Matériel et méthodes : Deux études rétrospectives ont été menées en parallèle. La première chez des patients présentant une polyneuropathie avec des DN associées et pour lesquels il avait été réalisé, dans un même temps et sur la même jambe, une biopsie de nerf sural et des biopsies cutanées (proximale et distale). La deuxième chez des patients souffrant de DN et/ou de dysautonomie pour lesquels une biopsie cutanée (proximale et distale) et un SUDOSCAN avaient été réalisés. Nous avons d'une part comparé la densité des fibres nerveuses sensitives intra-épidermiques (FNIE) en microscopie optique (MO) à la densité des fibres amyéliniques (FAN) dans le nerf en microscopie électronique, et d'autre part comparé la densité des fibres nerveuses autonomiques innervant les glandes sudoripares (FNGS) en MO puis des FNIE aux conductances cutanées électrochimiques (CCE) du SUDOSCAN.

    Résultats : Première étude : 33 patients ont été inclus. Il n'a été observé qu'une tendance à la corrélation entre les densités de FNIE et de FAN, et il y avait plus de comptes anormaux dans la peau que dans le nerf. Enfin, des anomalies qualitatives étaient observée dans le nerf chez tous les cas ayant une densité de FAN anormale et dans quatre cas avec une densité normale. Deuxième étude : 63 patients ont été inclus. Une corrélation faible mais significative a été observée entre les FNGS et les CCE, ainsi qu'une concordance significative entre la biopsie de peau et le SUDOSCAN. La corrélation et la concordance étaient moins fortes entre les FNIE et les CCE.

    Conclusion : La biopsie de peau et la biopsie de nerf sont complémentaires et ne peuvent se substituer l'une à l'autre. La biopsie de peau semble être un outil intéressant pour le suivi des neuropathies longueur-dépendantes. Le SUDOSCAN est bon moyen d'explorer les fibres amyéliniques autonomiques et apporte des informations sur leur intégrité fonctionnelle, qui n'est pas toujours liée à une perte en fibres. Des marqueurs cutanés plus fonctionnels augmenteraient la performance de la biopsie de peau. Enfin, la biopsie de nerf reste l'examen le plus complet dans l'exploration des fibres amyéliniques (analyse qualitative et quantitative) mais ne sera jamais un outil de suivi.

  • Hétérogénéité des mutations dans le cancer colorectal    - Jeantet-Laurent Marion  -  12 décembre 2014  - Thèse d'exercice

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    Objectif : En clinique, les patients ayant un cancer colorectal (CCR) RAS sauvage (Rat Sarcoma viral oncogen homolog) sont traités par anticorps anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Cependant un certains nombre de patients ne répondent pas au traitement. Pour identifier une des causes possibles, nous avons cherché les mutations de la voie de signalisation RAS et analysé leur distribution au sein de la tumeur initiale, du ganglion et de la métastase.

    Matériels et Méthode : 18 patients ont été inclus rétrospectivement. 81 sélections tumorales ont été effectuées selon la stadification pTNM. 70 en tumeur initiale, 10 en ganglions métastatiques et 1 en métastase à distance. Après extraction de l'ADN de chaque sélection tumorale, une analyse par pyroséquençage des produits de PCR (Polymerase Chain Reaction) a été réalisée pour les mutations KRAS, NRAS et BRAF.

    Résultats : 53 sélections tumorales étaient mutées KRAS, 9 NRAS et 2 BRAF. Une hétérogénéité intra-tumorale est retrouvée chez 7 patients (39%). Une hétérogénéité entre la tumeur initiale et la métastase ganglionnaire ou à distance est retrouvée chez 6 patients (33%). Au total 8 patients ont une hétérogénéité tumorale (44%). De plus, 4 patients possédaient plusieurs clones tumoraux mutés au sein de la même zone tumorale (22%).

    Conclusion : Nos résultats montrent qu'une importante proportion des CCR présente une hétérogénéité mutationnelle RAS. Cette observation pourrait avoir des implications importantes dans l'utilisation de la thérapie ciblée et l'adaptation du traitement face à la progression de la maladie.

  • Étude de la fixation glomérulaire de l'anticorps anti-C4d en pathologie du greffon rénal    - Delpech Céline  -  27 juin 2014  - Thèse d'exercice

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    Introduction : La fixation linéaire diffuse de l'anti-C4d au niveau des capillaires péritubulaires (CPT) est un marqueur spécifique du rejet Ac-médié (RACM), mais cependant peu sensible, conduisant la classification de Banff actuelle à introduire la notion de RACM C4d CPT-. Une fixation segmentaire et focale sur les capillaires glomérulaires (CG) est souvent observée, représentant un témoin positif interne; mais la signification d'une fixation diffuse intense et linéaire (DIL) glomérulaire a été peu étudiée. Dans cette étude, la fixation diffuse de l'anti-C4d au niveau des CPT et des CG a été évaluée, et corrélée avec les lésions histopathologiques, les données clinico-biologiques, la présence d'Ac anti-HLA donneur spécifique (ADS) et avec l'évolution. Matériel et Méthodes : La présence du C4d sur les CPT et les CG a été étudiée à partir de 120 ponction-biopsies de greffon rénal (PBR) réalisées après 3 mois, sur coupes à congélation avec l'Ac monoclonal anti-C4d en immunofluorescence. Deux groupes ont été déterminés, en fonction de la fixation classique, segmentaire et focale de l'anti-C4d sur les CG (groupe CG Témoin) ou de la fixation DIL sur les CG (groupe CG DIL). Les lésions histopathologiques ont été évaluées selon les critères de Banff. Les ADS ont été détectés par technique sensible Luminex. La perte de greffon a été définie par le retour en dialyse. Résultats : La fixation CG DIL est observée chez 34 patients, et la fixation CG Témoin chez 86 patients. Une fixation de l'anti-C4d au niveau des CPT est notée chez 6 patients, dont 5 avec une fixation CG DIL. Par rapport au groupe CG Témoin, les biopsies CG DIL sont réalisées plus tardivement (80,3 ± 47,4 mois vs 38,5 ± 43,2, p< 0,0001) et sont associées à une protéinurie plus élevée à la date de la PBR (p<0,0001). L'aspect CG DIL est fortement associé avec les scores de Banff cg, mm, g, cpt, cv (p<0,0001) et ci (p=0,025). Au moment de la PBR, les ADS sont détectés chez 62% des patients CG DIL vs 24% des patients CG Témoin (p=0,0002) avec une prédominance d'anti-Classe II. Les 3 patients présentant les critères actuels du RACM chronique actif C4d CPT+ ont un C4d CG DIL. Le C4d CG DIL est également observé chez 15/18 cas (83%) des RACM chronique actif C4d CPT-. Parmi les autres cas C4d CG DIL sans les critères actuels du RACM chronique (16/99 cas), 13 ont des lésions de glomérulopathie d'allogreffe (GCA) sans ADS, avec un C4d CPT-, et un score g+cpt≥2. Au recul, le groupe C4d CG DIL présente une dégradation significative de la fonction rénale (p=0,0002) et la survie du greffon à 5 ans post-PBR est significativement diminuée dans le groupe C4d CG DIL (log rank = 0,0072) par rapport au groupe C4d CG Témoin. Conclusion : La fixation C4d CG DIL est associée avec les différents critères histopathologiques et immunologiques actuels du RACM chronique actif, et diminue la survie du greffon à long terme. En tenant compte du C4d glomérulaire DIL, nous multiplions par 6 la proportion de RACM chronique C4d+, et améliorons la sensibilité de ce marqueur. La fixation C4d CG DIL permet également de rapporter à un mécanisme anticorps-médié les lésions de GCA C4d CPT- même en l'absence d'ADS détectable.

  • Lymphoproliférations cutanées : bilan et synergie des deux réseaux français INCa LYMPHOPATH et GFELC    - Laban Emilie  -  08 octobre 2013  - Thèse d'exercice

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    Généralités : Les lymphomes cutanés, contrairement aux lymphomes ganglionnaires, posent des problèmes de diagnostic différentiel majeurs entre lymphome et infiltrat réactionnel mimant un lymphome. Ils nécessitent une approche intégrant une analyse morphologique, immunohistochimique, moléculaire mais aussi une confrontation avec le dossier clinique. Les connaissances en dermatopathologie inflammatoire sont importantes. Deux réseaux multicentriques nationaux INCa d'étude des lymphomes cutanés existent en France : le réseau LYMPHOPATH, anatomo-pathologique, et le réseau GFELC, anatomo-clinique.

    Objectifs : L'objectif principal était de faire le bilan du réseau LYMPHOPATH et de son intrication fonctionnelle avec le réseau clinique GFELC en termes de diagnostic final (après confrontation anatomo-clinique) et de prise en charge des patients. Les objectifs secondaires consistaient en l'étude descriptive du réseau LYMPHOPATH et en l'analyse des types histologiques douteux et discordants entre premiers et deuxièmes lecteurs. L'objectif final était d'aboutir à des recommandations pratiques diagnostiques dans la prise en charge des lymphomes cutanés, selon les problématiques anatomo-pathologiques les plus fréquentes.

    Matériel et méthodes : Nous avons réalisé une étude rétrospective multicentrique portant sur 2760 cas inclus dans le réseau LYMPHOPATH du 1er janvier 2010 au 31 décembre 2011, en France. Nous avons, à partir des deux bases de données LYMPHOPATH et GFELC, harmonisé et classé les données anatomo-pathologiques, puis recueilli des données évolutives cliniques pour aboutir à une analyse descriptive de ce vaste échantillon. Résultats : Notre étude compte 60% de LCP, 17,3% d'entités réactionnelles, 16% de diagnostics douteux et 8,5% de diagnostics discordants, en seconde lecture. Parmi tous les diagnostics douteux à la première lecture, 52% ont été résolus par la seconde lecture anatomo-pathologique INCa. Parmi les cas douteux en seconde lecture, les cliniciens du GFELC ont pu établir un diagnostic certain dans 82,4% des cas vus. Les principales problématiques des pathologistes sont celles du diagnostic différentiel entre une entité réactionnelle superficielle et un MF et celles du diagnostic différentiel entre une entité réactionnelle et un lymphome B à petites cellules.

    Discussion : Les données épidémiologiques et la répartition des types histologiques de notre étude sont concordantes avec les données de la littérature. Notre étude confirme l'intérêt de la confrontation anatomo-clinique, surtout dans le domaine de la dermatopathologie et démontre la bonne synergie des deux réseaux avec la résolution de 45,8% de cas parmi l'ensemble des dossiers douteux en seconde lecture. Nous proposons des conduites à tenir diagnostiques pour résoudre les problématiques les plus fréquentes concernant les lymphomes cutanés.

  • Evaluation de l'expression de ERG dans le cancer de prostate et impact pronostique    - Taris Michaël  -  12 septembre 2013  - Thèse d'exercice

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    Introduction : Dans la dernière décennie, des réarrangements géniques ont été mis en évidence en association avec le cancer de prostate (CaP). Le plus fréquent est la fusion TMPRSS2-ERG, spécifique du CaP, retrouvée dans environ 50% des cas. L'expression du gène TMPRSS2 est régulée par le récepteur aux androgènes (RA). Sa fusion avec l'oncogène ERG entraine une expression de la protéine ERG dans le tissu tumoral. La valeur pronostique de cette expression reste, à ce jour, très controversée.

    Objectifs : Dans cette étude, nous avons recherché des variations de l'expression de ERG en fonction du stade de progression tumorale ; et en fonction, dans les CaP cliniquement localisés (CCL), de l'ethnie, de l'expression du RA, du score de Gleason et du stade pT. Nous avons ensuite déterminé l'impact pronostique de l'expression de ERG, dans des CCL traités chirurgicalement (survie sans récidive) et dans des cancers résistants à la castration (survie globale).

    Matériels et Méthodes : L'évaluation de l'expression de ERG et du RA a été réalisée par étude immunohistochimique sur des blocs de tissue microarray contenant des prélèvements de tissu prostatique normal (n=57), de PIN de haut grade (n=57), de CCL (n=299), de métastases (n=17) et de cancers de prostate résistants à la castration (CPRC) (n=41).

    Résultats : ERG était exprimé dans 17,5% des PIN de haut grade, 33% des CCL caucasiens, 53% des métastases et 29% des CPRC. Il n'était jamais exprimé dans le tissu prostatique normal. L'expression de ERG était significativement augmentée dans les stades pT3 comparés aux pT2 (p=0,03), et dans les métastases comparées aux CCL (p=0,03). Cette expression de ERG était également plus importante chez les caucasiens comparée aux antillais (33% versus 11,5%, p=0,001). Elle était étroitement associée à l'expression du RA (p<0,05). Dans un sous-groupe de patients caucasiens avec un CCL traité par prostatectomie, et appariés 1 à 1 pour l'âge, le taux de PSA pré opératoire, le score de Gleason et le stade pTNM, l'expression de ERG était corrélée avec une meilleure survie sans récidive (p=0,02). Dans les CPRC, l'expression de ERG était corrélée à une survie globale plus longue (p=0,04).

    Discussion : L'expression de ERG dans environ 20% des lésions de PIN de haut grade est en faveur de l'apparition précoce de l'anomalie. Nous retrouvons une augmentation de l'expression de ERG en fonction des stades de progression du cancer prostatique, suggérant, comme cela a été démontré in vitro, que certains gènes cibles de ERG soient fortement impliqués dans la migration des cellules tumorales. Par contre, bien que cela puisse sembler paradoxal, nous retrouvons, comme certaines études précédentes, un impact pronostique favorable de l'expression de ERG à la fois en termes de survie sans récidive après prostatectomie radicale, et en termes de survie globale dans les CPRC. Cela peut être expliqué par le fait que l'expression de la protéine ERG dans le cancer de prostate reflète non seulement la présence du gène de fusion TMPRSS2-ERG, mais également et surtout l'activation de ce gène de fusion par le RA. L'expression de ERG dans les cancers de prostate serait donc le témoin d'un environnement et d'une sensibilité androgénique élevée, et donc entre autre, d'une meilleure réponse à la suppression androgénique. Nous avons également retrouvé une expression significativement moins fréquente de la protéine ERG chez les patients antillais comparé aux caucasiens, comme cela avait été déjà mis en évidence chez les patients afro-américains, soulignant les différences biologiques du cancer de prostate en fonction des groupes ethniques. La compréhension de l'implication des gènes de fusion et de ERG dans le cancer de prostate nécessitera, entre autres, l'analyse des interactions entre ERG et ses potentiels partenaires, et la détermination plus précise des gènes cibles.

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