UPmémoires

Les formulations topiques à base d’inhibiteurs de mTOR, et notamment de sirolimus, ont fait leur apparition il y a une dizaine d’années. Principalement utilisées pour traiter les angiofibromes faciaux de la sclérose tubéreuse de Bourneville, elles ont prouvé leur efficacité sur la diminution des érythèmes et du nombre d’angiofibromes faciaux. Ne possédant que peu d’effets indésirables, elles représentent ainsi un nouvel espoir pour les patients dont les affections sont parfois défigurantes. Malheureusement, aucune forme n’est pour le moment commercialisée et les pharmaciens hospitaliers sont sollicités afin de réaliser des préparations pharmaceutiques.

Le premier objectif de cette thèse est de mettre en lumière l’ensemble des connaissances et des moyens nécessaires à la mise en oeuvre d’une préparation topique de sirolimus. Elle rapporte une analyse approfondie de la littérature sur le sujet, ainsi qu’un audit sur l’état des lieux de la préparation en France (sélectionné sous forme de poster aux Journées Dermatologiques de Paris 2015). Nous proposons également pour la première fois une étude de stabilité physico-chimique et microbiologique de notre formulation réalisée sur 6 mois (proposée pour publication à l’International Journal of Pharmaceutics). Enfin, nous rapportons l’efficacité des premiers patients traités après trois mois d’application.

Introduction :

En raison des progrès thérapeutiques, la survie des patients atteints de métastases cérébrales tend à s’allonger et les modalités d’irradiation évoluent. Il est donc légitime de s’interroger sur l’impact cognitif des différentes options techniques de radiothérapie encéphalique.

Objectifs :

Evaluer le test de transfert inter-hémisphérique visuel concernant l’impact cognitif de la radiothérapie encéphalique chez des patients porteurs de métastases cérébrales.

Matériel et méthodes :

Etude prospective ayant inclus au Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers en radiothérapie 68 patients porteurs de métastases cérébrales d’un primitif solide. Un groupe a reçu une radiothérapie de l’encéphale en totalité (n=39) et un autre une stéréotaxie cérébrale (n=29). Ont été inclus les patients irradiés soit sur l’encéphale en totalité soit en condition stéréotaxique, dont le score Recursive Partitionning Analysis était de 1 ou 2, et dont le Mini Mental State Evaluation (MMSE) ≥ 24.

Chaque groupe a passé un test de transfert inter-hémisphérique visuel (TTIH), un MMSE, une Batterie Rapide d’Efficience Frontale (BREF) et rempli un questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) avant la radiothérapie, à un mois, à 6 mois et à plus d’un an de la fin de la radiothérapie.

Résultats :

Les patients ayant bénéficié d’une radiothérapie encéphalique en conditions stéréotaxiques présentent un allongement significatif du temps de réponse au test de transfert inter-hémisphérique. Il n’y a pas de différence significative au cours du temps dans les résultats au MMSE et à la BREF dans les 2 groupes ainsi que dans les scores de qualité de vie.

Discussion :

Nos résultats suggèrent que le test TIH à travers le temps de réponse (TR) et l’index TTIH permettrait de déceler une altération des fonctions cognitives à long terme dans le groupe stéréotaxie. L’absence de différence significative dans l’évolution des fonctions cognitives pour le MMSE et la BREF confirme la faible sensibilité et spécificité de ces tests. Enfin, l’absence de différence significative dans les résultats au QLQ C30 peut s’expliquer par l’anosognosie causée par les troubles cognitifs.

Conclusion :

Le TTIH serait un test cognitif intéressant à inclure dans l’évaluation des patients irradiés sur l’encéphale. Celui-ci pourrait devenir un outil d’évaluation à prendre en compte comme nouvel élément dans la prise en charge thérapeutique. Des études complémentaires de plus grande ampleur sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Introduction : L’observance est un élément déterminant dans le suivi des maladies chroniques. L’objectif principal de l’étude était d’identifier et d’analyser les causes et les facteurs de mauvaise observance.

Matériel et méthodes : Un auto-questionnaire a été distribué dans deux cabinets médicaux, rempli par des patients ayant un traitement pour une ou plusieurs maladies chroniques. Les données recueillies concernaient le patient, ses connaissances du traitement, une évaluation de l’observance du traitement et de la relation médecin-malade ; et les causes de non prise de traitement par les patients.

Résultats : 208 patients ont été inclus : 131 en zone urbaine et 77 en zone rurale. Les femmes étaient majoritaires (62,5%). La médiane d’âge était de 59 ans. 76% des patients connaissaient leur traitement. 26% des patients étaient observants et 58% des patients présentaient une observance avec des problèmes mineurs. Les principales causes reconnues de non prise des traitements étaient l’oubli, l’absence du domicile et la lassitude. 48% des patients considéraient avoir une bonne relation médecin-patient. On notait des liens significatifs entre observance et : âge du patient, lieu d’habitation du patient, ancienneté du traitement, connaissance du traitement, nombre de médicaments, satisfaction du traitement, activité du patient, soutien des proches et qualité de la relation médecin-malade.

Discussion et conclusion : L’observance thérapeutique repose sur une relation médecin-patient optimale avec une communication adaptée par le médecin pour impliquer le patient dans sa maladie grâce à une information complète sur les indications des traitements et les pathologies concernées.

Le nombre d’IVG en France reste élevé malgré une offre et une couverture contraceptive importante. L’implant contraceptif est le contraceptif le plus efficace selon l’OMS (Indice de Pearl proche de 0) mais il est pourtant très peu utilisé en France. Le but de cette étude était de déterminer quels étaient les freins à la pose de l’implant contraceptif en médecine générale.

Les médecins généralistes ont été 103 à accepter de participer à cette étude (25 % de taux de réponse) en répondant à un questionnaire, tous exerçaient dans les départements des Deux Sèvres ou de la Vienne.

Le principal frein à la pose qui a été mis en évidence est le manque de formation à la pose (62%), suivi d’une petite chirurgie nécessaire à la pose (36 %) et au retrait (36%) de l’implant, puis les effets secondaires du contraceptif (32%), le manque de temps (20%), la présence d’un gynécologue à proximité (14,5%), le manque d’intérêt pour cette contraception (5,5%) et l’impression de réticence des patientes (5,5%). Il est proposé par 36 % des médecins généralistes en première intention et par 57 % des médecins en deuxième intention. Dans notre échantillon, 83 % des médecins déclaraient que l’implant contraceptif était du ressort du médecin généraliste et 49% ne posaient pas d’implants. Plus d’un quart des médecins généralistes qui posaient l’implant ont déclaré s’être formés seul.

Le manque de connaissance notamment au niveau technique de pose et la petite chirurgie nécessaire était le principal frein à son utilisation, suivi des effets secondaires fréquents de l’implant. Un renforcement de la formation pratique et théorique des médecins serait à envisager pour améliorer l’accès de ce contraceptif aux patientes.

Objectif : Description de la prise en charge oncologique des patients de 75 ans et plus, traités par chimiothérapie pour un cancer colorectal métastatique (CCRm) dans la région Poitou-Charentes en 2013 et 2014.

Méthodes : Étude de cohorte observationnelle multicentrique incluant les patients ayant reçu un traitement en première ligne d'un CCRm entre le 01/01/2013 et le 31/12/2014, dans la région Poitou-Charentes, à partir de la prescription de chimiothérapie dans le logiciel « chimio » commun à tous les centres.

Résultats : 456 patients ont été inclus, 170 étaient âgés de 75 ans et plus (37%), et 286 avaient moins de 75 ans (63%). Parmi les patients de 75 ans et plus, on comptait 76 patients de 75-79 ans (45%), 69 patients de 80-84 ans (41%) et 25 patients de 85 ans et plus (14%). On observe la même proportion de patients opérés de leur tumeur primitive dans chaque groupe (70%) et pas de différence significative en termes de complications de la tumeur primitive (occlusion, hémorragie, perforation). Le statut RAS était plus souvent recherché dans la population de patients jeunes (96% versus 82%, p≤0,0001) et connu à l'initiation du traitement dans 58% des cas, et 42% dans un second temps. La répartition RAS muté/sauvage est similaire dans les deux groupes avec 54% de RAS sauvage dans chaque groupe (p=0,87). La prise en charge oncologique est nettement différente entre les populations jeune et âgée. La monochimiothérapie plus ou moins associée à une thérapie ciblée est rarement utilisée en 1ère ligne chez les moins de 75 ans (n=14, 5%) alors qu'elle est prescrite très fréquemment chez les patients âgés (n=69, 41%). Les facteurs influençant le choix de la chimiothérapie sont l'âge et les habitudes de prescription (p=0,0002) alors que les comorbidités et l'état général ne semblent pas modifier le type de traitement choisi. L'utilisation de chimiothérapie sans thérapie ciblée est élevée pour toute la population (48,5%). Les causes d'arrêt de traitement pour toxicité notamment ne sont pas différentes. L'évaluation oncogériatrique apparaît insuffisante : le FOG n'était réalisé que pour 19 patients (11%). L'évaluation oncogériatrique était demandée pour 22 patients (13%) et réalisée pour 50% d'entre eux. On retrouvait des évaluations partielles non standardisées faites par les oncologues pour 111 patients (65%) : 54% pour la nutrition, 54% sur leur état général, 15% sur leur autonomie, 4% sur l'humeur et 2% sur la cognition et la marche.

Conclusion : Notre étude confirme une prise en charge moins agressive des patients âgés par rapport aux plus jeunes, et une insuffisance en termes d'évaluation oncogériatrique. Le statut RAS est obtenu de façon fréquente mais trop tardivement par rapport à la mise en place de la chimiothérapie.

Introduction : Le Diplôme d’études spécialisées de médecine générale a pour but de permettre aux Internes de médecine générale (IMG) d’acquérir les compétences nécessaires à l’exercice de leur future profession.

L'objectif de notre étude était de mesurer le ressenti du niveau de compétences des internes à la fin de leur cursus Méthode : Étude déclarative descriptive chez les IMG de notre région ayant terminé leur cursus de troisième cycle de médecine générale en Octobre 2014 et ayant soutenu leur mémoire de DES. L’auto-évaluation s’est déroulée de novembre à décembre 2014, par le biais d’un questionnaire informatique de 50 questions réalisé à partir du référentiel de niveaux de compétences produit par un groupe d’expert du CNGE. Les IMG s'autoévaluaient à l’aide d’une échelle de Likert de 1 (pas du tout d’accord) à 5 (tout à fait d’accord) pour chaque descripteur du niveau « compétent » du référentiel.

Résultats : Sur 79 IMG interrogés, le taux de répondant était de 56 %. Les 44 IMG de l’échantillon se sentaient compétents d’un point de vue général avec une note de 4,0 sur 5 (+/- 0,4). Le même sentiment a été retrouvé pour chaque compétence indépendamment les unes des autres. Il n’y avait pas de différence significative entre les IMG ayant réalisé un SASPAS par rapport à ceux qui n’en avaient pas réalisé (4,0 vs 3,9 p = 0,21), de même pour les IMG ayant réalisé des remplacements pendant leur cursus.

Conclusion : Malgré un biais déclaratif probablement important, les IMG en fin de cursus se sentiraient compétents pour exercer leur spécialité. Ce ressenti serait à confirmer par une hétéro-évaluation avec des critères objectifs, plus difficile à mettre en pratique.

Introduction

La transplantation pulmonaire se situe seulement au 4e rang des organes greffés notamment à cause de la survenue d’un oedème pulmonaire neurogénique (OPN) secondaire au réflexe de Cushing précédant la mort encéphalique (ME). Les béta 2 mimétiques (β2M) inhalés augmente la clairance de l’eau pulmonaire extravasculaire (EPEV). L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du pré- et post-conditionnement pulmonaire par l’administration de β2M dans un modèle porcin de ME.

Matériel et méthodes

La ME de douze porcs (Large White, 35–52 kg) est provoquée par l’inflation d’un ballonnet intracrânien sous anesthésie générale. Chez 6 porcs (groupe β2M), 5 mg de salbutamol a été administré en aérosol avant et 120 min après l’induction de la ME. Chaque animal a été monitoré par un système PICCO®. Le débit cardiaque (DC) et la fréquence cardiaque (FC), le volume télédiastolique indexé (VTDI), l’EPEV, la pression artérielle moyenne (PAM), la fraction d’éjection globale (FEG) et le rapport PaO2/FiO2 (P/F) ont été relevés à T0, au moment du passage en ME (ME), à 60, 120, 180 et 240 min après passage en ME. Les résultats sont exprimés en médiane ± interquartiles 1 et 3.

Résultats

Dans le groupe β2M, l’EPEV n’augmente pas significativement par rapport à T0 contrairement au groupe témoin lors du passage en ME. L’EPEV est significativement plus élevée dans le groupe témoin que dans le groupe β2M au moment du passage en ME. Il n’y a pas de différence significative de l’EPEV entre les 2 groupes à 240 min post-ME. La fréquence cardiaque augmente significativement dans le groupe contrôle au moment du passage en ME (groupe témoin : 120 batt/min [113-143] vs 280 batt/min [280-286] p=0,002) mais reste significativement plus élevé dans le groupe β2M. Il n’y a pas de différence significative entre les 2 groupes concernant les calculs de P/F, le VTDI, la FEG, le DC et la PAM.

Discussion

L’utilisation d’aérosol β2M semble avoir un effet sur la clairance de l’EPEV quand ils sont administrés avant le passage en ME. Il n’y a aucun effet après le passage en ME avec un volume d’EPEV identique au moment du prélèvement. L’utilisation de β2M en aérosol induit une tachycardie importante potentiellement délétère.

Introduction :

Les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) sont une importante source de morbi-mortalité en réanimation majorée par l'émergence des résistances bactériennes. La colistine, longuement délaissée à cause de sa néphrotoxicité, suscite un regain d'intérêt, comme traitement de sauvetage dans les infections à bacilles à Gram négatifs (BGN) multi résistants. Une étude des propriétés pharmacocinétiques du colisthiméthate sodique (CMS) et de la colistine (Boisson M. Antimicrob Agents Chemother 2014 ; 7331-9) a montré que la nébulisation de 2 millions d'UI de CMS permettait d'atteindre des concentrations intra-alvéolaires de colistine largement supérieures aux concentrations minimales inhibitrices (CMI) des BGN. L'objectif de cette étude était d'étudier les propriétés pharmacocinétiques (plasmatiques et pulmonaires) de la colistine et du CMS après l'administration d'un premier aérosol de 0,5 million d'UI de CMS chez 12 patients de réanimation présentant une infection pulmonaire à BGN.

Méthode :

Après accord du CPP Ouest III et obtention d'un consentement éclairé, 12 patients de réanimation, intubés, ventilés, atteints d'une PAVM à BGN ont été inclus entre juillet 2014 et avril 2015. Ils ont reçu un aérosol de 0,5 millions d'UI de CMS grâce à un nébuliseur à membrane vibrante pendant environ 30 minutes. Plusieurs prélèvements sanguins ont été réalisés : avant l'aérosol puis à 30 min, 1h, 2h, 3h, 5h et 8h. Des prélèvements alvéolaires étaient également réalisés, par mini-lavage broncho-alvéolaire à 1h et 3h de l'aérosol pour les 6 premiers patients puis à 5h et 8h pour les 6 derniers. Les échantillons étaient ensuite centrifugés (+4°C, 3000g) puis immédiatement congelés. Les dosages de CMS et de colistine ont été effectués par une méthode HPLC couplée à la spectrométrie de masse. Les concentrations alvéolaires ont été corrigées selon la méthode de l'urée.

Résultats :

Après nébulisation de CMS, les valeurs médianes des concentrations intra-alvéolaires en colistine à 1h, 3h, 5h et 8h sont respectivement 1,60 μg/mL [0,84 - 15,08 μg/mL], 1,96 μg/ml [0,84 - 7,67 μg/mL], 14,25 μg/ml [1,94 – 20 ,11 μg/mL] et 2,10 μg/ml [0,62 – 5,32 μg/mL]. La concentration plasmatique de CMS croit rapidement pour atteindre la concentration maximale moyenne (Cmax) de 0,054 +/- 0,032 μg/ml puis décroit progressivement. Le temps pour atteindre la Cmax (Tmax) est en moyenne 0,99 h +/- 0,58 h. A l'opposé, la concentration plasmatique de colistine croit progressivement jusqu'à la Cmax qui a pour valeur moyenne 0,030 +/- 0,014 μg/ml puis reste stable les heures suivantes. Le Tmax est en moyenne de 3,71 h +/- 2,51 h. Après nébulisation de CMS, les valeurs médianes des rapports des concentrations en colistine intra-alvéolaires et plasmatiques à 1h, 3h, 5h et 8h sont respectivement 89 [33 - 1077], 85 [31 - 320], 386,68 [121,52 – 654,13] et 108,98 [14,71 - 408,18].

Conclusion :

Après un aérosol de 0,5 MUI de CMS, les concentrations intra-alvéolaires de colistine sont inférieures aux CMI des BGN de sensibilité diminuée à la colistine. Cette posologie, bien qu'elle permette d'avoir des concentrations intra-pulmonaires largement supérieures aux concentrations plasmatiques, ne semble pas suffisante pour traiter efficacement les PAVM à BGN multi-résistants sans risquer de favoriser le développement de mutants résistants.

Introduction : Le Sugammadex, une gamma-cyclodextrine, est un inhibiteur de curares stéroïdiens. Parmi ses rares effets secondaires, plusieurs cas cliniques ont fait état d'allongement du TP et du TCA. Des études récentes n'ont cependant par mis en évidence d'augmentation du risque hémorragique post opératoire après un bolus de Sugammadex. L'objectif de ce travail est d'évaluer in vitro par thromboélastométrie par une étude dose-effet l'impact du Sugammadex sur les paramètres viscoélastiques du caillot chez un modèle porcin.

Matériel et Méthodes : 8 ml de sang total ont été prélevés chez 8 porcs sous anesthésie générale pour une étude ancillaire. Chacun des échantillons de sang total a été testé par thromboélastométrie en EXTEM et en INTEM sans dilution, après l'adjonction de 15µl de NaCl 0,9%, de 15µl de solution de Sugammadex de concentrations croissantes correspondant à la concentration plasmatique théorique suivant l'administration respectivement de 2, 4, 16 et 32 mg/kg de Sugammadex. Les valeurs du CT, CFT et MCF ont été relevées pour chacune des conditions testées. Dans le même temps une numération était prélevée sur chacun des porcs.

Résultats : Les résultats sont exprimés en moyenne avec l'écart-type. Les porcs étaient comparables concernant les données de la numération de formule sanguine. En EXTEM, le CT était significativement allongé pour les concentrations de Sugammadex de 16 et 32 mg par rapport au prélèvement témoin (61±6 sec vs 77±8 sec et 88±12 sec). Le CFT était significativement plus court pour les doses de 16 et 32mg/kg que pour le sang témoin (77±14 sec vs 54±4 sec et 54±4 sec). Il n'y avait par contre aucune différence sur le MCF. En INTEM, il n'était retrouvé aucune différence significative pour le CT, le CFT et le MCF entre les différentes concentrations testées.

Conclusion : Un allongement du délai de coagulation et un temps de formation du caillot plus court après activation de la voie extrinsèque ont été mis en évidence de manière significative pour des concentrations plasmatiques de Sugammadex théoriquement obtenues pour des doses administrées de 16 et 32mg/kg. La fermeté du caillot n'était néanmoins pas altérée. Ce travail suppose une éventuelle interaction du Sugammadex avec le facteur tissulaire.

Le khat (Catha edulis), une plante traditionnellement utilisée en Afrique pour ses principales vertus tonifiantes et euphorisantes, renferme de la cathinone.

Cet alcaloïde, un bêta-céto analogue de l'amphétamine présent naturellement dans le khat, a suscité un intérêt particulier dans la recherche de nouveaux traitements et très vite les fabricants de drogues s'y sont intéressés. Des cathinones de synthèse ont alors été synthétisées et ont fait l'objet de mésusages et d'abus.

Ces dérivés de la cathinone, faisant partie des nouveaux produits de synthèse (NPS), sont vendus en tant que « Bath salts » (sel de bain) et estampillés « not for human consumption » (non destinés à la consommation humaine). Ils constituent en réalité une alternative légale aux stupéfiants tels que les amphétamines, la cocaïne ou bien la MDMA.

Ces cathinones de synthèse, surnommées des « Legal highs » c'est-à-dire des « euphorisants légaux », profitent à l'origine d'un statut légal ambigu et sont encore pour certaines non contrôlées car non réglementées.

En apportant de légères modifications à la structure chimique commune aux cathinones de synthèse, les fabricants contournent les législations. Ainsi, dès qu'une cathinone est rendue illégale, naissent, pour la remplacer, de nouvelles cathinones non réglementées.

Les fabricants et distributeurs ont su attirer un vaste public en proposant un large choix de « Bath salts » comprenant entre autres la méphédrone, la méthylone et la MDPV : des cathinones de synthèse aux effets séduisants et facilement accessibles notamment sur Internet. Ainsi, depuis les années 2000, ces cathinones de synthèse ont connu un certain engouement sur le marché des drogues récréatives. En effet, au total 74 cathinones de synthèse différentes ont été recensées en 2014.

Cette consommation grandissante n'est pas sans poser problème en matière de santé publique. L'utilisation globale de ces molécules conduit à des intoxications entraînant notamment des troubles neuro-psychiatriques, cardiovasculaires et gastro-intestinaux menant parfois au décès. Le grand public, tout comme les professionnels de santé, doit être informé des risques sanitaires engendrés par ces cathinones.

Mieux connaître et mieux détecter les cathinones semble donc primordial pour mieux diagnostiquer et mieux traiter ces intoxications, ainsi que pour mieux légiférer et tenter de contrôler cette consommation de cathinones de synthèse devenue un enjeu de santé publique mondial.